Diabetes ：GIP和GLP-1增强磺脲类药物诱导肝细胞核因子1a突变携带者的胰岛素分泌

背景：细胞核因子1a (HNF1A)糖尿病是一种单基因亚型的糖尿病，也称为3型青少年成熟型糖尿病(MODY)。HNF1A突变携带者的特征是对葡萄糖刺激的胰岛素反应受损。转录因子HNF1A的突变导致胰岛素分泌受损，原因是b细胞中参与胰岛素基因转录、葡萄糖摄取(GLUT2)和代谢(糖酵解和柠檬酸循环)的蛋白质表达肝减少。葡萄糖摄取和代谢的中断导致细胞内ATP水平降低，在正常情况下，ATP在葡萄糖刺激的胰岛素分泌中起着至关重要的作用。ATP结合并关闭KATP通道，进而导致膜去极化，启动一系列事件，导致胰岛素分泌。磺酰脲类药物(SUs)通过增强KATP通道的非ATP依赖性关闭来刺激胰岛素分泌，从而绕过胰腺b细胞中的低水平ATP。在机理和临床研究中，由于胰岛素分泌的强劲增长，HNF1A突变携带者已被证明对SUs高度敏感。在临床上，当使用SUs时，这转化为有效的降血糖作用，这就是为什么它们被推荐作为hnf 1糖尿病患者的一线治疗。在HNF1A糖尿病患者中SU治疗的主要限制是，从长期来看，通常需要使用额外的降糖药物进行强化治疗，以提供血糖控制。

其他限制是在一些患者中使用SUs的复发性低血糖问题，并且SUs还可能导致体重增加，如在二型糖尿病患者中观察到的。横断面研究表明，糖尿病患者的微血管和大血管并发症与1型和二型糖尿病患者的程度相同。因此，研究SUs的附加治疗对预防糖尿病并发症非常重要。我们之前的研究表明，与未患糖尿病的对照受试者相比，HNF1A突变携带者的肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)的促胰岛素作用受损，但是，相比之下，在HNF1A糖尿病患者中使用药理学剂量的GLP-1受体激动剂治疗具有几乎与SUs相似的降糖特性，低血糖风险降低18倍。在目前的研究中，我们假设分别给予单剂量安苏(格列美脲)和外源性输注GLP-1和GIP，对HNF1A突变携带者和无糖尿病的对照受试者的胰岛素分泌有叠加效应。

目的：在这项研究中，选择GLP-1和GIP的输注速率来模拟在用二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)治疗期间内源性GLP-1和GIP的餐后血浆水平。

方法：招募了10名HNF1A突变携带者和10名无糖尿病的对照受试者进行双盲、安慰剂对照、交叉研究，包括6天随机顺序的实验，涉及2小时正常血糖-高血糖钳夹，共同给药:1) SU(格列美脲1 mg)或安慰剂，结合2)GIP(1.5 pmol/kg/min)、GLP-1(0.5pmol/kg/min)或生理盐水(NaCl)。

结果：HNF1A突变携带者中，我们观察到:1)低胰岛素血症，GIP和GLP-1的促胰岛素作用，3)分别联合SU1GIP和SU1GLP-1时对胰岛素分泌的超叠加作用，4)与无糖尿病的对照组相比，空腹和精氨酸诱导的胰高血糖素水平增加。

表1 HNF1A突变、治疗和糖尿病状态概述

图1-GIP、GLP-1、血浆葡萄糖和葡萄糖输注。10名HNF1A突变携带者和10名非糖尿病对照受试者在2小时两步葡萄糖钳夹期间血浆GIP (A和B)、GLP-1 (C和D)和葡萄糖(E和F)与时间的关系。HNF1A突变携带者(G)和未患糖尿病的对照受试者(H)在60分钟和120分钟时输注的累积葡萄糖(G和H)(在60分钟时给予的减剂量)。数据以平均值±6 SD(A–F)和平均值±6 SEM(G和H)表示。在0分钟时开始连续输注生理盐水(NaCl)、GIP或GLP-1，然后在290分钟时开始单剂量1 mg格列美脲或安慰剂(PLA)。符号显示干预之间的显著差异(P，0.05):*显著大于PLA1NaCl明显大于SU1NaCl显著大于PLA1GIP明显大于PLA1GLP-1。FPG，空腹血糖

表2 葡萄糖、C肽、C肽/葡萄糖和胰高血糖素

图2—C肽和C肽/葡萄糖。10名HNF1A突变携带者和10名非糖尿病对照受试者在2小时两步葡萄糖钳夹期间血清C肽(A和B)和C肽/葡萄糖(E和F)与时间的关系。相应的bsauc 0–60分钟和bsauc 60–120分钟显示在C、D、G和h中。在290分钟时开始单剂量SU 1 mg格列美脲或安慰剂(PLA)之前，在0分钟时开始连续输注生理盐水(NaCl)、GIP或GLP-1。从120分钟到125分钟的数据在插图A、B、E和f中放大，数据以平均值±6 SEM表示。符号显示干预之间的显著差异(P，0.05):*显著大于PLA1NaCl明显大于SU1NaCl显著大于PLA1GIP显著大于PLA 1 GLP-1；‖显著高于SU1GIP

图3-胰岛素和胰高血糖素。10名HNF1A突变携带者和10名非糖尿病对照受试者的血清胰岛素(A和B)和血浆胰高血糖素(E和F)与时间的关系。相应的bsauc 0–60分钟和bsauc 60–120分钟显示在C、D、G和h中。在0分钟时开始连续输注生理盐水(NaCl)、GIP或GLP-1，之后在290分钟时给予单剂量SU 1 mg格列美脲或安慰剂(PLA)。从120分钟到125分钟的数据在插图A、B、E和f中放大，数据以平均值±6 SEM表示。符号显示干预之间的显著差异(P，0.05):*显著大于PLA1NaCl明显大于SU1NaCl显著大于PLA1GIP显著高于PLA1GLP-1

图4-SU和肠促胰岛素激素之间的相互作用。在2小时两步葡萄糖钳夹期间，10名HNF1A突变携带者和10名非糖尿病对照受试者的C肽和C肽/葡萄糖的bsauc 0–120分钟。在0分钟时开始连续输注生理盐水(NaCl)、GIP或GLP-1，然后在290分钟时开始单剂量1 mg格列美脲或安慰剂(PLA)。数据显示为平均百分比±6 SEM。答:参考值(100%)是bsauc 0–120分钟、su 1 NaCl 1 bsauc 0–120分钟、PLA1GIP的总和，在图表上显示为SU1GIP(相加)。SU1GIP(观察值)是我们研究期间观察到的bsauc 0–120分钟SU1GIP。如果SU1GIP(观察值)大于SU1GIP(加和值)，则表明存在相互作用，因此存在超加和效应。b:对A的计算是相同的，但是用GLP-1代替GIP。

结论：我们的研究表明，通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，SU和基于肠促胰岛素的联合治疗可能对HNF1A糖尿病患者有效。

原文出处：Christensen AS,  Hædersdal S,  Storgaard H,  et al.GIP and GLP-1 Potentiate Sulfonylurea-Induced Insulin Secretion in Hepatocyte Nuclear Factor 1α Mutation Carriers.Diabetes 2020 09;69(9)