黑科技：肉毒毒素注射治疗特应性皮炎

Hey guys，特应性皮炎（AD）是一种伴随严重瘙痒的慢性炎症性皮肤病。瘙痒是一种引发抓挠欲望的感觉，持续抓挠会进一步加重AD影响的皮肤症状。众所周知，AD和特应性瘙痒涉及分泌因子、炎性细胞、固有皮肤细胞和神经网络的复杂相互作用。

肉毒毒素是肉毒杆菌产生的外毒素。它通过抑制突触前神经末梢乙酰胆碱的释放，干扰神经肌肉和神经腺交叉处的信号传输。它通常用于神经肌肉、分泌过多和自主神经系统的疾病。

肉毒毒素（BTX-A）通过裂解突触体相关蛋白-25阻断乙酰胆碱，这有助于产生胞外可溶性N-乙基-马来酰亚胺敏感蛋白受体复合物（SNARE），这对含有乙酰胆碱的囊泡与突触前膜的融合至关重要。局部外周注射BTX-A可以减少致敏伤害感受器的不同药物的数量。这种抗伤害感受作用与抑制福尔马林诱导的谷氨酸释放有关，并可能通过抑制P物质的释放来减少外周伤害感受输入和降钙素相关肽，它们在神经源性炎症中发挥重要作用。然而，在AD病例中，BTX-A的作用尚未确定。

因此，本研究试图通过比较治疗前后的SCORAD值来评估BTX-A在慢性、轻度和中度至重度AD患者中的结果，并检测治疗后SCORAD的变化数量。

患者和方法

这是一项从左到右的前瞻性患者内随机安慰剂对照研究，对26名双侧AD病变患者进行了研究。AD是根据Hanifin和Rjika的修订标准诊断的。从患者身上收集人口统计学数据，包括年龄、性别和原籍国，以及临床信息，包括发病、进展、复发、疾病持续时间、AD家族史和既往治疗。

免疫功能低下或在研究前一个月接受免疫抑制治疗或三个月接受局部治疗的患者被排除在本研究之外。孕妇或哺乳期妇女、神经肌肉疾病患者或服用氨基糖苷类抗生素的患者也被排除在外。伦理委员会批准了研究方案，患者提供了参与的书面同意书。

研究设计

这是一项随机安慰剂对照研究，药物包按顺序编号。一位自主的非盲医生进行了BTX-A的稀释和注射器的制备。就外观而言，安慰剂注射器与含有活性药物的注射器相同。这种药物是皮内注射盲给药的。在第一组中，使用30号针头在整个患处皮内注射用4mL氯化钠（0.9%）稀释的总共100IU BTX-A（5U/针）。每位患者共注射40针，注射点之间的最小距离为1cm。8安慰剂组接受生理盐水，生理盐水的分配方式相同。参与者、实施治疗的医生和评估者对所进行的治疗一无所知。由一名非评估员的医生进行药物管理。对表现出完全缓解的患者进行了三个月的随访。照片是用数码相机拍摄的（佳能，日本东京）。

临床评估

疗效的结果是AD严重程度的变化。同一位医生在每次就诊时使用SCORAD指数来衡量BTX-A治疗前疾病的严重程度。疾病的严重程度分为轻度（<25分）、中度（25-50分）和重度（>50分）。每位患者还接受了皮肤病生活质量指数（DLQI）评估。

临床反应评估的总体评估以SCORAD和DLQI的0至4分进行，其中0分表示没有改善（0%），1分表示轻微改善（1%-25%），2分表示中度改善（26%-50%），3分表示显著改善（51%-75%），四分表示反应良好（76%-100%）。

统计分析

数据以平均值±标准差表示。使用Wilcoxon符号秩检验对治疗前后的数值进行统计分析。使用Mann-Whitney U检验分析治疗前后参数的差异，其中p＜0.05被认为具有统计学意义。

结果

26名患者参与了这项研究，平均年龄为37.8±14.6岁。其他人口统计学和临床数据如表1所示。在治疗效果方面，不同年龄或性别的亚组之间没有统计学上的显著差异。对SCORAD临床反应的总体评估显示，有4名患者没有改善，4名患者轻度改善，3名患者中度改善，5名患者显著改善，10名患者反应良好。BTX-A治疗组的平均SCORAD评分从50.5分下降到11分，下降了39.5分（76.7%）。大多数患者获得了50%的改善，64.1%的患者表现出良好的反应（表2）。

表1

治疗后，所有亚组的SCORAD评分均有显著改善。根据SCORAD评分，4名患者（15.3%）被归类为轻度疾病，10名患者（38.4%）被归类于中度疾病，12名患者（46.3%）被归类至重度疾病。在轻度、中度和重度疾病亚组中，SCORAD评分改善的百分比分别为64.1%、9%和80.2%（分别为p=0.004、p<0.001和p<0.001）。轻度、中度和重度患者分别有54.5%、48.3%和78.9%的患者获得了良好的反应（图1）。安慰剂组的平均SCORAD评分在治疗前后没有变化（表3）。

表2

表3

关于治疗后的DLQI评分，BTX-A治疗组的平均值为13.2±10.2分，平均值下降10.15±8.44个单位。DLQI评分临床反应的总体评估显示，5名患者无改善，1名患者轻度改善，4名患者中度改善，6名患者显著改善，10名患者反应良好，治疗前后差异具有统计学意义（p<0.05）。然而，在安慰剂组中，DLQI评分在治疗前后没有差异（p＝0.68），并且DLQI评分的临床反应的总体评估显示26名患者没有改善。除了BTX-A治疗组中有6名患者（29.2%）报告注射部位疼痛和3名患者出现注射部位肿胀外，没有出现局部或全身严重副作用。照片文档如图1至图3所示。

图1

讨论

据作者所知，这是第一项评估BTX-A对AD患者影响的研究。已经研究了人类神经元胆碱能机制的生物学。最近发现乙酰胆碱会诱导AD患者瘙痒，因此可能与AD症状的发展有关。人类角质形成细胞合成非神经元性乙酰胆碱，它作为一种局部分子信号细胞，调节增殖、细胞粘附、细胞接触（屏障功能）和腺体活性等任务。Wessler等人发现，AD患者皮肤中的乙酰胆碱含量显着增加，可能与AD的发病机制有关。

图2

BTX-A由具有受体结合位点和易位结构域的重链以及轻内肽酶链组成。BTX-A通过干扰胞外释放，抑制神经递质的囊泡释放。14 BTX-A的止痒作用也是抑制乙酰胆碱和其他瘙痒介质释放的结果。科学家们还受到了BTX-A在疼痛和伤害中镇痛特性的证明的启发。

对AD小鼠模型的研究表明，AD之后会减弱瘙痒以及免疫细胞和神经纤维之间的复杂相互作用。NC/Nga小鼠是研究AD的合适动物模型，因为在标准情况下，这些动物会自发经历AD样皮肤损伤。Han等人17研究了BTX-A对NC/Nga鼠损伤的保护作用（通过在嘴背皮内注射）。

图3

主要结果是皮肤厚度和经表皮失水。作者还评估了皮肤厚度、无水性、皮肤严重程度评分、皮肤组织学变化（如肥大细胞计数、白细胞介素-4信使核糖核酸和蛋白质表达）和完整的IgE血清水平。这项研究表明，BTX-A可以显著降低AD的严重程度、白细胞介素-4的表达水平和浸润的肥大细胞数量。

总的来说，这些研究表明BTX-A有能力缓解由传统治疗难治的腕口瘙痒症、单纯性地衣、部分至全层烧伤、反向银屑病和Hailey-Hailey病引起的局部慢性瘙痒患者的症状。

肉毒毒素抑制CGRP、P和VIP物质的神经释放；减少嗜酸性粒细胞浸润、肥大细胞活性和血管扩张；并缓解瘙痒和神经源性炎症。BTX-A对瘙痒、炎症和纤维化的这种影响尤为重要，并为已发表的过敏性鼻炎患者瘙痒缓解评估提供了机制见解。

参考文献

1. Khattab FM. Evaluation of Botulinum Toxin A as an Optional Treatment for Atopic Dermatitis. J Clin Aesthet Dermatol. 2020 Jul;13(7):32-35. Epub 2020 Jul 1. PMID: 32983334; PMCID: PMC7492021.