玛巴洛沙韦荣登流感历史舞台，将演绎怎样的精彩？

流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种常见的急性呼吸道感染，常见的临床表现包括“发热、乏力、全身酸痛及头痛等症状”，具有发病急、传染性强、控制难度大、传播速度快、病情进展快、易引起严重并发症等特点。全球每年因流感而死亡病例高达25万～50万，其中<5岁儿童、>60岁老年人是流感高发人群，占76.2%，特别是儿童，罹患率达20%～30%,<5岁的婴幼儿因流感而住院的数量最高，约占91.25%，是导致婴幼儿死亡的重要原因之一。流感病毒易发生变异，全球每年都会发生不同规模的流行，特别是甲型流感病毒，易发生抗原性变异，可引发大流行。流感是第一个实行全球性病原学监测的呼吸道感染性传染病。

目前国内上市的抗流感病毒药物主要分为两类：第一类是M2离子通道阻滞剂，如金刚烷胺和金刚乙胺，因该类药物神经毒性大，目前已经不推荐在临床中使用；第二类是神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAIs），如拉尼米韦、帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦等，该类药物可以选择性结合神经氨酸酶阻止病毒释放，对多种类型的流感病毒均有较强抑制作用，是目前临床上应用最广的一类抗流感病毒药物。然而，由于流感病毒毒株有较强的变异性，NAIs的长期应用导致了耐药性的产生，对症状出现超过48 h的患者以及高危患者治疗的效果存在一定局限性。因此，能够高效治疗流感药物的问世显得尤为重要。

玛巴洛沙韦(baloxavir marboxil)是一种新型Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，用于治疗甲型与乙型流感，关于玛巴洛沙韦对新型冠状病毒的治疗还在研究中。目前关于玛巴洛沙韦的治疗优势已有诸多相关研究。

研究一：

Ison MG等人进行了一项双盲的安慰剂和奥司他韦为对照的试验，在多个国家地区的551个地点招募12岁及以上的、具有临床诊断的流感样疾病（症状持续<48h）、并至少具有一个与流感相关的并发症的危险因素（如>65岁）的门诊患者。主要终点是在意向治疗人群中，流感症状得以改善的时间。

结果发现，在1163位患者中，557位（48%）患者为甲型H3N2流感，484位（42%）患者为乙型流感，80人（7%）为甲型H1N1流感，14位患者为混合感染，另外28位为未分型流感病毒感染。奥司他韦组的中位TTIIS为81.0h （95% CI 69.4~91.5），与玛巴洛沙韦组的7.7h（-7.9~22.7）存在明显差距。玛巴洛沙韦组不良反应发生率为25%，安慰剂组和奥司他韦组的分别是30%和28%。玛巴洛沙韦组报告了5例重度不良反应，安慰剂组和奥司他韦组分别有9例和8例；安慰剂组有1例高血压和1例恶心、奥司他韦组有2例转氨酶升高被认定为与治疗有关。携带Ile38Thr、Ile38Met或Ile38Asn突变的聚合酶酸性蛋白对玛巴洛沙韦的敏感性降低，在玛巴洛沙韦组的发生率为5%（15例）。因此认为，单剂量玛巴洛沙韦在改善高危门诊患者的流感症状方面具有优于安慰剂的疗效，与奥司他韦的疗效相当。玛巴洛沙韦的安全性和安慰剂的不相上下。本研究结果支持对有高流感并发症风险的患者进行早期治疗，以加快临床康复并减少并发症。

研究二：

HAYDEN FG等人进行了两项随机、双盲、对照试验，涉及患有急性无并发症流感的健康门诊患者。结果发现，在治疗的第2阶段试验中，玛巴洛沙韦组的流感症状缓解的中位时间比安慰剂组缩短了23.4至28.2小时(P<0.05)。在第三阶段试验中，打算治疗的感染人群包括1064名患者；每组中84.8-88.1%的患者感染了甲型H3N1流感。玛巴洛沙韦组症状缓解的中位时间为53.7h(95%可信区间49.5%~58.5h)，安慰剂组为80.2h(95%可信区间72.6%~87.1小时)(P<0.001)。症状缓解时间与玛巴洛沙韦和奥司他韦相似。与安慰剂或奥司他韦相比，玛巴洛沙韦在方案开始后1天的病毒载量下降幅度更大。有20.7%的玛巴洛沙韦接受者、24.6%的安慰剂接受者和24.8%的奥司他韦接受者报告了不良事件。在2期试验和3期试验中，分别有2.2%和9.7%的玛巴洛沙韦受试者出现了I38T/M/F取代的聚合酶酸性蛋白变异体，从而降低了对玛巴洛沙韦的易感性。因此认为，单剂量玛巴洛沙韦没有明显的安全性问题，在缓解流感症状方面优于安慰剂，在无并发症流感患者开始试验方案后1天，在降低病毒载量方面优于奥司他韦和安慰剂。

研究三：

ANDO Y等人在感染流感的小鼠体内研究了玛巴洛沙韦的药代动力学（PK）参数与抗病毒活性（PD）之间的关系。结果发现口服巴罗沙韦大剂量组小鼠肺组织中病毒滴度在给药后24小时呈剂量依赖性下降。与磷酸奥司他韦相比，玛巴洛沙韦 15 mg/kg q12h可使甲型和乙型流感病毒滴度分别降低100倍和10倍。PK/PD分析显示，给药间隔结束时的血药浓度或给药后24 h的血药浓度可以预测给药后24 h病毒滴度的PK参数。

研究四：

DRONOVA M等人的研究旨在调查玛巴洛沙韦与拉尼米韦在具有并发症高风险的流感患者中的成本效益。结果发现，在成人高危人群中治疗流感，玛巴洛沙韦比拉尼米韦具有成本效益的优势。

研究五：

有研究证明，玛巴洛沙韦仅需口服1次即可达到抗病毒效果，与口服奥司他韦(每日2次，连续服用5天)相比，可以明显提高患者用药依从性，还可快速缓解甲型流感成年患者的呼吸困难。

研究六：

还有研究显示目前，NAI(尤其是奥司他韦)是流感治疗的基础，但NAI耐药性的出现成为一个重大的临床挑战。在NAI中最常遇到的耐药变异是甲型流感/H1pdm09和其他含N1的甲型流感病毒中的H275Y替代，一项2017/2018年数据的研究指出，在1.2%的测试样本中存在这种突变和NAI耐药性。这种变异降低了对奥司他韦和帕拉米韦的敏感性，但保持了对扎那米韦的敏感性，使其成为目前治疗奥司他韦耐药流感的首选药物。在美国，仅可获得扎那米韦的吸入制剂，因此使其不适合用于机械通气患者，并限制其用于能够有效使用吸入器的患者。而玛巴洛沙韦对于奥司他韦耐药株和禽流感病毒株同样有效，可以作为奥司他韦耐药的替代疗法。

复旦大学感染病科主任胡必杰指出：相较于以往的抗流感病毒药物，玛巴洛沙韦仅需服用一次，即可有效抑制流感病毒的复制，停止病毒排毒，缩短流感症状缓解时间，快速阻断传播，对我国的公共卫生防控将具有里程碑意义。

因此，未来在抗击流感的舞台上，玛巴洛沙韦将给我们带来怎样的惊喜，我们拭目以待！

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