Hum Mol Genet：纯合致病性错义变异拓宽了CREB3L1相关成骨不全的表型和突变谱
2019-01-26 MedSci MedSci原创
环磷酸腺苷（AMP）反应元件结合蛋白3样1（CREB3L1）基因编码内质网应力传感器老星形胶质细胞特异性诱导物质（OASIS），其在骨发育过程中的成骨细胞分化中具有重要作用。 OASIS的缺乏与严重形式的常染色体隐性遗传性成骨不全（OI）有关，但仅有少数患者被报道。我们在具有致死OI的患者中鉴定了第一个纯合致病性错义变体（p.（Ala304Val）），其位于高度保守的碱性亮氨酸拉链结构域内，DNA
环磷酸腺苷（AMP）反应元件结合蛋白3样1（CREB3L1）基因编码内质网应力传感器老星形胶质细胞特异性诱导物质（OASIS），其在骨发育过程中的成骨细胞分化中具有重要作用。 OASIS的缺乏与严重形式的常染色体隐性遗传性成骨不全（OI）有关，但仅有少数患者被报道。
我们在具有致死OI的患者中鉴定了第一个纯合致病性错义变体（p.（Ala304Val）），其位于高度保守的碱性亮氨酸拉链结构域内，DNA结合结构域上游的四个氨基酸。体外结构模拟和荧光素酶测定证明该错义变体影响该功能结构域中的关键残基，从而降低I型胶原转录结合能力。此外，突变OASIS蛋白的过表达导致SEC23A和SEC24D基因的转录减少，其编码外壳蛋白复合物II型（COPII）的组分，异常的OASIS信号传导也导致SEC24D的蛋白水平降低。
因此，我们的研究结果提供了COPII分泌复合物可能参与骨相关疾病的证据。
原始出处：
Guillemyn B, Kayserili H, et al., A homozygous pathogenic missense variant broadens the phenotypic and mutational spectrum of CREB3L1-related osteogenesis imperfecta. Hum Mol Genet. 2019 Jan 16. doi: 10.1093/hmg/ddz017.
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