Cell Metabolism：四川大学廖立/田卫东发现废用性骨质疏松症的治疗新策略

识别源自骨骼肌的控制骨形成的线索对于理解肌肉和骨骼之间的相互作用以及开发退行性骨病的治疗方法至关重要。

2023年11月7日，四川大学廖立及田卫东共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Skeletal muscle-derived extracellular vesiclestransport glycolytic enzymes to mediate muscle-tobone crosstalk”的研究论文，该研究骨骼肌来源的细胞外囊泡(Mu-EVs)运输糖酵解酶介导肌肉与骨的串扰。这些Mu-EVs通过血流到达骨骼，在那里它们被骨髓间充质干细胞(BMSCs)吞噬。Mu-EVs促进骨髓间充质干细胞成骨分化，对小鼠废用性骨质疏松具有保护作用。

Mu-EVs的数量和生物活性与骨骼肌功能密切相关。蛋白质组学分析显示Mu-EVs中有许多蛋白质，其中一些可能调节骨代谢，特别是糖酵解。随后的研究表明，Mu-EVs通过将乳酸脱氢酶A输送到骨髓间充质干细胞中，促进了骨髓间充质干细胞的糖酵解。综上所述，这些发现表明Mu-EVs在BMSC代谢调节和骨形成刺激中发挥重要作用，为治疗废用性骨质疏松症提供了一种有希望的方法。

作为运动系统的功能单元，骨骼肌和骨骼在发育和生长过程中通常是协调的骨骼肌萎缩通常会导致骨量的损失，如在病理状态下，如不使用、疾病和衰老随着世界人口的老龄化，肌少症已成为最常见的老年病之一。许多研究表明，患有肌肉减少症的人患骨质疏松症的风险更高。因此，了解骨骼肌和骨骼之间的分子通讯将有助于制定更有效的预防废用性骨质疏松症的策略。

在骨骼肌系统内，生物组织间的交流与骨骼肌和骨骼的稳态和功能紧密耦合越来越多的证据表明，骨骼肌不仅是负责运动的最大组织，而且是调节身体其他组织代谢的重要内分泌组织。骨骼肌分泌各种肌肉激素，统称为“肌因子”。“例如，肌肉分泌的IGF-1、FGF-2和肌肉生长抑制素在骨代谢中起着至关重要的作用。因此，骨骼肌和骨骼之间的相互作用基于调节骨代谢的肌肉分泌的生化因子的新范式已经出现。迄今为止，骨骼肌分泌的许多细胞因子和生长因子已被确定参与骨代谢的调节。然而，在这些已发现的肌因子中，只有少数因子被证实具有正向调节骨形成的作用，这不足以解释骨骼肌对骨形成和代谢的强大促进作用。这表明其他肌因子或肌肉衍生因子有助于维持骨骼肌和骨骼之间的相互作用。

最近的研究发现，除了传统的旁分泌因子外，细胞外囊泡(EVs)在组织间串扰中起着新的生物活性因子的作用几乎所有类型的人体细胞，包括肌肉细胞，都会分泌大量的EVs。这些EVs可以进入微环境，通过体液传播，并被邻近组织或远处器官的细胞吸收。EVs含有丰富的生物活性因子，如蛋白质、RNA、DNA、脂质等，可以发挥多种生理功能，影响靶细胞的行为和命运值得注意的是，EVs的数量和特征可以响应不同的刺激而改变，表明EVs在疾病发展中的潜在作用。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

已有研究表明，运动可以刺激EVs快速释放到循环中。骨骼肌是体育锻炼中最大、最活跃的组织，可能是主要的潜在来源。最近的一项研究支持了这一推测，该研究发现循环中的EVs含有α -肌聚糖，这是一种主要在肌肉细胞中表达的蛋白质此外，来自C2C12成肌细胞的EVs已被证明通过激活β-catenin通路并同时通过调节线粒体能量代谢抑制破骨细胞的形成，从而增强MC3T3-E1前成骨细胞的成骨分化。这些发现表明，源自骨骼肌的EVs (Mu-EVs)可能在肌-骨串扰中发挥关键作用，使其成为肌肉减少症的潜在治疗方法。

该研究证实Mu-EVs可以进入邻近的骨组织，并被骨髓间充质干细胞(BMSCs)吸收，从而刺激骨形成。还发现，在体内和体外，Mu-EVs通过诱导骨髓间充质干细胞的糖酵解来调节成骨分化。最后，对正常、萎缩和运动骨骼肌中Mu-EVs差异表达蛋白的分析表明，Mu-EVs通过运输糖酵解谱促进糖酵解。总之，这些发现表明Mu-EVs作为一种非传统的生物活性因子，促进骨髓间充质干细胞的糖酵解以促进骨形成，并突出了骨骼肌影响骨代谢的新机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.013