腹腔真菌感染由于临床特异性不强、病原学资料获取困难及缺乏统一的诊断标准，既往相关研究较少且质量欠佳，之前并未受到足够的重视。随着临床对腹腔内念珠菌感染（IAC）的逐渐重视，在近几年的研究中该疾病的诊断病例持续增加，由此可见，IAC其实并不少见。2016年IDSA真菌治疗指南中新增了IAC的治疗建议，而腹腔内其他真菌感染的临床资料有限暂不做讨论。本文将详细介绍IAC的流行病学、诊断和治疗等内容。
01 腹腔内念珠菌感染的临床表现、生存率独立预测因子
据统计，念珠菌有41%定植在消化道，其中小肠占35%，结肠占12%。IAC占全部腹腔感染的10%～15%，常见于反复消化道手术、消化道穿孔、消化道瘘、多处念珠菌定植、坏死性胰腺炎及肝硬化患者，这些特殊腹腔事件IAC的发病率可达30%～40%。白念珠菌（43%～82%）是其主要致病菌，其次为光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。Vergidis等对163例诊断为IAC患者进行回顾性研究，白念珠菌（56%）和光滑念珠菌（24%）最常见，而近期研究指出非白念珠菌的检出率已经明显上升（42% vs 26%）。
IAC的临床表现主要包括腹腔脓肿（45%～55%）、继发性腹膜炎（30%～35%）、原发性腹膜炎（5%～10%）、感染性胰腺坏死（5%）、胆囊炎/胆管炎（3%～5%），分别有83%和66%的继发性腹膜炎和脓肿系胃肠道来源。IAC患者的术后腹膜炎发生率、APACHE Ⅱ评分、气管切开术、筋膜裂开及吻合口漏等并发症发生率更高，与非真菌感染患者相比，其机械通气时间更长、死亡率更高。IAC患者在普通病房的死亡率为13.6%～28%，而ICU的死亡率较普通病房明显升高，高达30%～56%。年龄、腹腔内脓肿形成、疾病严重程度、早期感染源控制与抗真菌治疗时机和药物等的应用是IAC患者生存率的独立预测因子。
自发性真菌腹膜炎（SFP）是终末期肝病常见并发症，Fiore研究发现SFP往往合并多种真菌混合感染（73.3%～100%），念珠菌属是最常见病原体。相似的研究近年来被广泛报道，SFP死亡的危险因素包括使用抗生素、肝肾综合征、低蛋白腹水和血清乳酸水平。真菌感染可能是肝硬化患者治疗失败的原因之一，尤其是ICU患者。
02 临床症状体征多不特异 如何早期确诊IAC？
腹腔感染的临床诊断并不困难，问题在于如何早期的确诊IAC，尤其是对于临床症状不典型、免疫功能低下以及暂时不能进行手术探查的患者。
1.IAC病理生理过程：IAC的病理生理机制可能包括两个步骤：肠壁失去连续性及念珠菌在肠道定植。通常共生的菌群、胃的酸度、胃肠蠕动和分泌抗菌物质保持肠道微生物平衡；而肠道菌群通过提高各种防御机制，如先天免疫与适应性免疫调节，消除毒素，通过争夺营养与黏附位置来抑制病原体的生长。
但广谱抗生素使用、免疫抑制疗法、制酸药、营养不良、放化疗、手术损伤、肠道准备，以及全静脉营养导致肠道黏膜萎缩，肠道菌群失调，均有利于念珠菌的增殖及其后的肠道定植。当胃肠穿孔发生在念珠菌定植的肠道时，大量的假丝酵母被释放到腹膜内，脓毒症疾病过程又导致病原体清除减慢，而持续的胃肠外营养加重了包括念珠菌在内的肠道菌群的移位，这些病理生理的变化对深入研究IAC的诊断与治疗具有重要意义。
2.诊断标准：患者临床症状体征多不特异，且可提供确诊证据的病原学较难获取、培养周期较长，大多数患者在确诊IAC时已伴有严重器官功能不全。目前临床诊断依据包括：①腹腔念珠菌感染的高危因素；②存在发热、腹痛、肌卫和反跳痛、肠麻痹、白细胞升高等腹腔感染的临床表现；③实验室检查：白细胞计数、降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）升高；④念珠菌血清标志物阳性和（或）腹水培养念珠菌阳性或涂片显示有大量菌丝；⑤经外科和恰当的抗生素治疗无效。确诊需要包括：①密闭的腹腔术中或经皮抽液获取腹腔内坏死化脓组织留标本培养或显微镜下发现念珠菌；②胆管或胆管内导管引流液、腹腔内组织活检发现念珠菌生长。腹水真菌培养对确诊具有重要的意义，识别此类患者感染风险并及时给予抗真菌治疗可能帮助改善预后。
03 鱼油脂肪乳替代治疗应用前景广 不良反应有争议
早期的经验性抗菌药物治疗和充分的液体复苏被认为是败血症或者念珠菌血症患者预后的主要预测因素，至于IAC患者应用上述治疗方法是否有益尚未有定论；而情况许可下，感染源的控制是决定性的因素，是减轻微生物负担的主要手段。
1.IAC抗真菌药物治疗：多项研究提及，SFP患者中多数患者未接受任何抗真菌治疗，其中2/3没有接受恰当的抗真菌治疗。欧洲的专家共识及IDSA指南明确指出，对于存在IAC高危因素以及不明原因发热的危重患者，应当根据临床危险因素和生物标志物和/或无菌部位的培养结果等进行评估，及时给予经验性治疗；而已经合并多器官功能障碍或感染性休克的患者，应尽可能早的开始经验性抗真菌治疗。目前的资料对于联合用药尚未有明确的定论。
而具体药物的应用，多项研究及共识有着相似的推荐。首先，IAC患者的首选经验性治疗是棘白菌素类药物（卡泊芬净：负荷剂量70mg，然后50mg/d；米卡芬净：100mg/d；阿尼芬净：负荷剂量200mg，100mg/d），几种棘白菌素类药物没有具体的区别；其次，三唑类药物已经退居至二线选择，氟康唑800mg（12mg/kg）的负荷剂量，然后400mg[6mg/（kg•d）]，对那些近期没有三唑类药物暴露史、病情不严重和没有氟康唑耐药的念珠菌属感染的患者，可以作为棘白菌素初始治疗的替代方案；再次，所有念珠菌分离菌株都应该进行唑类和棘白菌素类的药物敏感性检测，对于临床症状稳定，分离出对氟康唑敏感的念珠菌（如白念珠菌）感染，初始抗真菌治疗后重复培养结果阴性的患者，可考虑在5～7天疗程时将棘白菌素类更换为氟康唑；至于两性霉素B脂质体（AmB），如果不能耐受、无法获得其他抗真菌药物或已经耐药，AmB[3～5mg/（kg•d）]是一个合理的选择；最后，无明显的转移性并发症IAC患者疗程为2周，对那些经验性抗真菌治疗4～5天无临床应答的患者，以及那些开始抗真菌治疗后始终没有侵袭性念珠菌感染的证据，或者有非依赖培养的高度阴性预测价值的诊断检测阴性，应考虑停止抗真菌治疗。
2．其他
（1）益生菌预防真菌感染：定植是IAC发展至关重要的一步，当胃肠穿孔发生在念珠菌定植的肠道时，大量的念珠菌被释放到腹膜内。而念珠菌不在非定植肠道释放时IAC不会发生，因此，管理不致病的活细菌或真菌菌株（益生菌），可以作为一个有效预防腹腔真菌感染的工具。益生菌预防真菌感染，是直接通过与病原微生物竞争和间接通过增强肠道的功能障碍来实现的。未来需通过随机临床试验来评估益生菌在IAC的预防和管理中是否安全、廉价、有效。
（2）棘白菌素预防性抗真菌治疗：尽管经验性抗真菌治疗在ICU中普遍使用，但是否能够改善预后尚不清楚。Timsit等探讨经验性使用卡泊芬净能否增加28天时无侵袭性真菌感染患者比例的研究与另一项预防性抗真菌治疗研究的结果相似，证明棘白菌素类药物不能有效预防在ICU腹腔感染患者外科术后侵袭性念珠菌感染。但相关研究指出，应用卡泊芬净不仅可杀真菌，还可提高混合感染重症患者的生存率。基于以上的多种原因，应考虑将棘白菌素类药物作为IAC患者的首选。
结语
综上所述，IAC是腹部外科术后、重症胰腺炎及自发性腹膜炎常见的并发症，并呈现越来越多的趋势；由于多种因素的影响，目前早期诊断IAC仍存在一定的困难或滞后性；尽管IAC患者死亡的特异性预测指标至今尚未明确，但现有资料表明，其临床结局主要与抗真菌治疗有效与否、患者的临床严重程度及感染源控制密切相关。
参考文献
[1] Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 62(4):e1-e50.
[2] Bassetti M, Righi E, Ansaldi F, et al. A multicenter multinational study of abdominal candidiasis: epidemiology, outcomes and predictors of mortality[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(9):1601-1610.
[3] Bassetti M, Marchetti M, Chakrabarti A, et al.A research agenda on the management of intra-abdominal candidiasis: results from a consensus of multinational experts[J]. Intensive Care Med,2013, 39(12):2092-2106.
[4] Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patient[J]. ClinMicrobiol Infect, 2012, 18(Suppl 7):19-37.
[5] Vergidis P, Clancy CJ, Shields RK, et al. Intra-abdominal candidiasis: The importance of early source control and antifungal treatment[J]. PLoS One, 2016, 11(4):e0153247.
[6] Lichtenstern C, Herold C, Mieth M, et al. Relevance of Candida and other mycoses for morbidity and mortality in severe sepsis and septic shock due to peritonitis[J]. Mycoses,2015, 58(7):399-407.
[7] Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. The epidemiology and outcomes of invasive Candida infections among organ transplant recipients in the United States: results of the Transplant- Associated Infection Surveillance Network(TRANSNET)[J]. Transpl Infect Dis,2016, 18(6):921-931.
[8] de Ruiter J, Weel J, Manusama E, et al. The epidemiology of intra-abdominal flora in critically ill patients with secondary and tertiary abdominal sepsis[J]. Infection,2009, 37(6):522-527.
[9] Aguilar G, Delgado C, Corrales I, et al. Epidemiology of invasive candidiasis in a surgical intensive care unit: an observational study[J]. BMC Res Notes,2015, 29(8):491.
[10] Panackal AA, Williamson PR. The promise of immunogenomics at the bedside: Genetic risk of intra-abdominal candidasis[J]. Crit Care Med,2014, 42(4):1019-1020.
[11] Cheng S, Clancy CJ, Hartman DJ, et al. Candida glabrata Intra-Abdominal Candidiasis Is Characterized by Persistence within the Peritoneal Cavity and Abscesses[J]. Infect Immun,2014, 82(7):3015-3022.
[12] Zappella N, Desmard M, Chochillon C, et al. Positive peritoneal fluid fungal cultures in postoperative peritonitis after bariatric surgery[J]. Clin Microbiol Infect, 2015, 21(9):853.e1-3.
[13] Lagunes L, Rey-Pérez A, Martín-Gómez MT, et al. Association between source control and mortality in 258 patients with intra-abdominal candidiasis: a retrospective multi-centric analysis comparing intensive care versus surgical wards in Spain[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2017, 36(1):95-104.
[14] Fiore M; LeoneS. Spontaneous fungal peritonitis: Epidemiology, current evidence and future prospective[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(34):7742-7747.
[15] Alexopoulou A, Vasilieva L, Agiasotelli D, et al. Fungal infections in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2015, 63(4):1043-1045.
[16] Bucsics T, Schwabl P, Mandorfer M, et al. Prognosis of cirrhotic patients with fungiascites and spontaneous fungal peritonitis (SFP)[J]. J Hepatol,2016, 64(6):1452-1454.
[17] Alexopoulou A, Vasilieva L, Agiasotelli D, et al. Reply to ‘‘Prognosis of cirrhotic patients with fungiascites and spontaneous fungal peritonitis”[J]. J Hepatol,2016, 64(6):1454-1455.
[18] Bremmer DN, Garavaglia JM, Shields RK. Spontaneous fungal peritonitis: a devastating complication of cirrhosis[J]. Mycoses, 2015, 58(7):387-393.
[19] Cheng S, Clancy CJ, Xu W, et al. Profiling of Candida albicans gene expression during intra-abdominal candidiasis identifies biologic processes involved in pathogenesis[J]. J Infect Dis,2013, 208(9):1529-1537.
[20] Colombo J, Arena A, Codazzi D, et al. Intra-abdominal candidiasis and probiotics: we know little but it's time to try[J]. Intensive Care Med, 2014, 40(2):297-298.
[21] Wójtowicz A, Tissot F, Lamoth F, et al. Polymorphisms in tumor necrosis factor-α increase susceptibility to intra-abdominal candida infection in high-risk surgical ICU patients[J]. Crit Care Med, 2014, 42(4):304-308.
[22] León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Contribution of Candida biomarkers and DNA detection for the diagnosis of invasive candidiasis in ICU patients with severe abdominal conditions[J]. Crit Care, 2016, 20(1):149.
[23] Worasilchai N, Leelahavanichkul A, Kanjanabuch T, et al. (1→3)-β-D-glucan and galactomannan testing for the diagnosis of fungal peritonitis in peritoneal dialysis patients, a pilot study[J]. Med Mycol, 2015, 53(4):338-346.
[24] Tissot F, Lamoth F, Hauser PM, et al. β-glucanantigenemia anticipates diagnosis of blood culture–negative intraabdominalcandidiasis[J]. Am J RespirCrit Care Med, 2013, 188(9):1100-1109.
[25] Montravers P, Leroy O, Eckmann C. Intra-abdominal candidiasis: it’s still a long way to get unquestionable data[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(9):1682-1684.
[26] Montravers P, Dupont H, Eggimann P. Intra-abdominal candidiasis: the guidelines-forgotten non-candidemic invasive candidiasis[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(12): 2226-2230.
[27] Kumar S, Bansal A, Chakrabarti A, et al. Evaluation of efficacy of probiotics in prevention of Candida colonization in a PICU—a randomized controlled trial[J]. Crit Care Med, 2013, 41(2):565-572.
[28] Timsit JF, Azoulay E, Schwebel C, et al. EMPIRICUS Trial Group.Empirical micafungin treatment and survival without invasive fungal infection in adults with ICU-acquired sepsis, candida colonization, and multiple organ failure: The EMPIRICUS Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2016, 316(15):1555-1564.
[29] Wolfgang Knitsch, Jean-Louis Vincent, Stefan Utzolino, et al. A Randomized, placebo-controlled trial of preemptive antifungal therapy for the prevention of invasive candidiasis following gastrointestinal surgery for intra-abdominal infections[J]. Clin Infect Dis, 2015, 61(11):1671-1678.
[30] Arvanitis M, Mylonakis E. Characteristics, clinical relevance, and the role of echinocandins in fungal–bacterial interactions[J]. Clin Infect Dis, 2015, 61(Suppl 6):S630-S634.
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
很有临床价值#重症#
34