Neuron：2篇！上海科技大学胡霁等团队合作揭示痛觉、痒觉的不同神经机制

疼痛和瘙痒是两种密切相关但本质上不同的感觉，它们会引起不同的行为反应。然而，疼痛和瘙痒信息如何在大脑中编码以产生不同的感知仍然是一个谜。

2023年5月23日，上海科技大学胡霁、上海交通大学徐天乐、刘明刚共同通讯在Neuron 在线发表题为“Representation and control of pain and itch by distinct prefrontal neural ensembles”的研究论文，该研究发现在小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）的前边缘皮层（PL）细分中，伤害性和痛觉性信号分别由不同的神经系统表示和处理。

该研究发现，对疼痛和瘙痒反应的皮质神经系统在电生理特性、输入-输出连接谱和对伤害性或痛觉性刺激的活动模式方面存在显著差异。此外，这两组皮质神经群通过优先投射到特定的下游区域，如丘脑中背侧(MD)和杏仁核基底外侧( BLA)，反向调节与疼痛或瘙痒相关的感觉和情绪行为。这些发现揭示了不同的前额叶神经系统对疼痛和瘙痒的不同表征，并为理解大脑中的体感信息处理提供了一个新的框架。

另外，2023年3月13日，上海科技大学胡霁、上海交通大学袁逖飞及许涛共同通讯在Neuron 在线发表题为“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting the dopamine transporter”的研究论文，该研究表明异丙酚通过抑制多巴胺转运体发挥抗快感缺乏症的作用。该研究报告异丙酚积极和直接结合多巴胺转运体（DAT），而不是血清素转运体（SERT），这有助于快速缓解快感缺乏。然后，通过分子对接和突变DAT上的关键结合残基来预测异丙酚的结合模式。进一步证实，异丙酚给药可引起伏隔核(NAc)中快速而持久的多巴胺积累。增强的多巴胺能张力驱动NAc中表达多巴胺受体1的中棘神经元(D1-MSNs)的偏向激活，并逆转慢性应激动物的快感缺乏。总的来说，这些发现表明异丙酚对快感缺乏的治疗潜力，值得未来的临床研究。

人们对外部世界的感觉依赖于躯体感觉系统，躯体感觉系统将各种外部刺激传递到更高的大脑中枢，以指导适当的行为反应。近几十年来，在对不同体感模式如何被转导和感知的基本理解取得了重大进展。然而，不同的感觉模式被不同地加工以产生不同的感知和行为输出的确切机制仍然知之甚少。疼痛和瘙痒都是不愉快的感觉，可以保护身体免受外部威胁。这两种感觉密切相关，具有相似的解剖上升路径，但它们本质上是两种不同的感觉，驱动不同的行为反应。

痛觉性刺激引起抓挠反射，而伤害性刺激引起戒断行为，但不会引起抓挠反射。尽管随着感觉神经生物学的进步，对疼痛和瘙痒如何被转导、传递和调节的理解有了显著的提高，但仍然不清楚这两种模式是如何在大脑中编码以产生不同的感知，从而引发不同的行为输出的。

机理模式图（图源自Neuron）

人们提出了多种理论来解释疼痛和瘙痒之间的区别和相互作用，包括强度理论、模式理论、选择性理论和标记线理论。其中，标记线理论(或特异性理论)研究最多，提出不同的神经元组专门用于检测瘙痒或疼痛刺激。为支持该模型，表达Mas相关G蛋白偶联受体A3 (MrgprA3)的初级感觉神经元已被证明特异性介导瘙痒而非疼痛信号。此外，胃泌素释放肽受体(GRPR)⁺神经元在脊髓中是必不可少的瘙痒而不是疼痛的感觉。然而，最近的进展揭示了相互矛盾的发现，对这一理论提出了挑战。特别是，最近报道了MrgprA3⁺传入事件的不同刺激模式引发不同的感觉反应，MrgprA3⁺神经元的代谢刺激引发瘙痒，而同一神经元群的快速离子化刺激主要引发疼痛。此外，瘙痒感觉是否需要脊髓GRP⁺神经元仍存在争议。尽管这些相互矛盾的观察结果要求进一步研究瘙痒和疼痛如何在外围单独编码，但它们也提出了在感觉轴的其他水平上提出替代模型的可能性，以解释躯体感觉模式的区别。

该研究报告了痛和痒信息在前脑皮层不同神经系统的不同表现，这在电生理特征、回路结构、活动反应和行为功能上表现出显著的异质性。这项研究可能会对高级皮质结构中感觉加工的神经机制提供新的见解，并为未来发展新的干预策略来治疗与异常疼痛或瘙痒加工相关的大脑疾病奠定良好的基础。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00342-2