STTT：宋宏彬/杨俊涛/姜勇开发治疗流感病毒/金黄色葡萄球菌合并感染所致重症肺炎的新方法

流感病毒感染是一个重大而广泛的全球健康威胁，因为这些感染每年造成29万至65万人死亡。这些死亡人数中很大一部分是继发性细菌性肺炎，这是一种严重的并发症，通常由无处不在的呼吸道病原体如金黄色葡萄球菌引起。

2023年12月29日，解放军疾病预防控制中心宋宏彬、中国医学科学院/北京协和医学院杨俊涛及南方医科大学姜勇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Targeting complement hyperactivation: a novel therapeutic approach for severe pneumonia induced by influenza virus/staphylococcus aureus coinfection”的研究论文，该研究报道了一种治疗流感病毒/金黄色葡萄球菌合并感染所致重症肺炎的新方法，靶向补体过度活化。

流感病毒和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)同时感染的个体发病率和死亡率增加细菌和流感病毒同时存在通常会引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这与急性肺损伤(ALI)、严重的肺组织水肿和广泛的炎症有关。然而，确定协同相互作用的复杂机制将需要进一步研究合适的共感染小鼠模型。

该研究进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，以研究序列H1N1A/MRSA共感染的发病机制，并研究肺部免疫反应的多模态。研究发现，连续的H1N1A/MRSA感染导致中性粒细胞与其他细胞类型之间的通信增加。此外，不断增加的病毒载量提示肺损伤与炎症细胞浸润之间存在联系，提示H1N1A/MRSA合并感染后的高死亡率可能是由于炎症反应的过度激活。

作者观察到，在共感染组中，炎性和干扰素诱导的跨膜蛋白3 (Ifitm3+)肺细胞的百分比明显高于对照组，炎性肺泡上皮细胞也有所增加。这些肺泡上皮细胞亚型的功能与炎症反应密切相关，例如IFN-γ的反应。这一结果强烈暗示，免疫系统的破坏和炎症导致不同类型的细胞在共同感染期间发生改变。此外，对巨噬细胞亚型的分析表明，依赖于补体簇的M2巨噬细胞增加了补体激活，补体激活标记基因如趋化因子配体2 (Ccl2)和补体激活相关途径中的基因如IFN途径的高表达水平证明了这一点。这些结果表明，补体活性可能在共感染期间过度激活。此外，T细胞可能加速中性粒细胞的清除。基因集富集分析(GSEA)的结果显示，共感染促进了与T细胞补体系统相关的促炎反应，如核转录因子κ B (NF-κB)传递的肿瘤坏死因子α (TNF-α)信号，以及补体过程。总体而言，H1N1A/MRSA合并感染导致补体系统过度激活，其中涉及许多细胞成分。解决补体系统的过度激活可以作为一个有希望的治疗方案，以共同感染。

所有细胞簇中重要配体-受体对相互作用强度的差异（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

研究人员进一步验证了通过补体靶向治疗抑制补体激活的益处。针对C3d的眼镜蛇毒因子(CVF)和anti-C5aR单克隆抗体在共感染模型中评估了它们的治疗潜力。先前的研究表明，CVF可以有效地降低各种动物模型中的补体水平；因此，评估CVF对H1N1A/ MRSA合并感染的治疗效果。结果显示，与未治疗的d-2组相比，CVF治疗小鼠死亡率更低，病理损伤更小。正如预期的那样，用CVF治疗的小鼠也具有较低水平的促炎因子。同时，抗C5aR单克隆抗体在临床中广泛用于靶向补体治疗，当通过尾静脉给药时，抗合并感染也有效。抗C5aR治疗显著提高了生存率，并显著减少了炎症浸润和促炎因子的释放。总的来说，这些发现表明针对补体系统的治疗可能有效治疗严重的H1N1A/MRSA合并感染。

流感病毒感染后继发性细菌侵袭是一种已知的致病因素，可促进严重的肺损伤和炎症。因此，迫切需要发现潜在的发病机制并开发有效的治疗方法。该研究表明，在同时感染H1N1A/MRSA的小鼠中，补体通路被激活，导致ALI和死亡率增加。此外，已经提出了新的治疗方法来解决这一问题，它们分别使用CVF或anti-C5aR靶向C3或C5，有效地抑制补体活化。靶向策略有效地减少了补体过度激活，从而降低了肺损伤和死亡率。综上所述，这些发现表明补体可能是共同感染的关键介质，靶向补体可能是一种管理病毒和细菌共同感染的创新临床治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01714-y