Gastroenterology:胰腺癌的新药物靶标——PPP1R1B蛋白

2020-08-10 转化医学网 转化医学网

近日,发表在《胃肠病学》杂志上的研究有了新突破,研究人员发现了胰腺癌的新药物靶标。

近日,桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute )的科学家们发现了一种新的药物靶点,一种名为PPP1R1B的蛋白质,当在小鼠体内被抑制时,它可以阻止胰腺癌的致命扩散,也就是转移。

这项研究发表在《胃肠病学》杂志上,题为“Loss of HIF From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis”。这是迈向目前已知的最致命癌症之一的第一步。

桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所的肿瘤启动和维持项目副教授、该研究的资深作者Anindya Bagchi博士表示:“我们的研究发现一种名为PPP1R1B的蛋白质,对于胰腺癌研究人员来说是全新的,它能驱动肿瘤转移,癌症转移是癌症致命的主要原因。有了这些概念验证的数据,我们可以开始药物筛选,确定一种PPP1R1B的抑制剂,如果成功,可能帮助更多的胰腺癌患者存活下来。”
 
胰腺癌是最致命的癌症之一:只有不到10%的患者能在五年后活下来。这种肿瘤很难被发现,因为通常只有在肿瘤转移后才会出现症状。然而,根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据,如果肿瘤被控制在胰腺内,5年生存率将上升到近40%。由于未知原因,乳腺癌呈上升趋势,预计到2030年将成为美国第二大癌症相关死亡原因。
 
一个令人惊讶的发现
 
在这项研究中,科学家们开始了解胰腺癌对缺氧的反应。癌症研究者一直想知道胰腺癌是如何在如此恶劣的环境中生存的,他们推测缺氧诱发因子1 (HIF1A)的增加可以刺激肿瘤生长。抑制HIF1A的药物正被用于许多缺氧性癌症的研究,但到目前为止,该蛋白在胰腺癌中的作用尚不清楚,这给临床试验评估这些潜在的药物带来了障碍。
 
作为第一步,科学家们创造了患有不产生HIF1A的胰腺肿瘤的老鼠。他们希望去除这种蛋白质将是有益的,并使老鼠摆脱癌症。然而,令他们惊讶的是,这些老鼠的肿瘤侵略性更强,更容易侵犯临近器官,更容易转移,存活时间更短。
 
Bagchi说:“我们最初的假设是,如果我们移除HIF1A(一种被认为是肿瘤存活的驱动因素),那么肿瘤生长就会延迟,或者我们就应该治愈癌症。但是,我们得到了完全相反的结果。”
 
新药靶点揭晓
 
深入研究后,科学家们发现这些老鼠体内一种叫做PPP1R1B的蛋白质的含量增加了。当他们移除编码这种蛋白质的基因时,老鼠的转移减少了,这表明一种抑制这种蛋白质的药物可以阻止胰腺癌的扩散。
 
桑福德·伯纳姆·普雷比斯巴齐实验室的博士后助理、该研究的第一作者Ashutosh Tiwari表示,“我们的数据还显示,转移性胰腺癌患者的肿瘤样本中PPP1R1B的水平有所上升,这进一步证明了这种蛋白具有治疗潜力,在结肠癌、肺癌和前列腺癌中也发现了PPP1R1B水平升高,在其他低氧肿瘤中也可能发现,因此抑制剂的好处可能不止于胰腺癌。”
 
接下来,科学家们计划开始药物筛选,寻找抑制PPP1R1B的化合物。这些活动将在研究所的康拉德·普雷比化学基因组学中心进行,该中心是非营利领域中最先进的药物研发中心之一。
 
参考:
 
Tiwari A, Tashiro K, Dixit A, Soni A, Vogel K, Hall B, Shafqat I, Slaughter J, Param N, Le A, Saunders E, Paithane U, Garcia G, Campos AR, Zettervall J, Carlson M, Starr TK, Marahrens Y, Deshpande AJ, Commisso C, Provenzano PP, Bagchi A. Loss of HIF1A From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis.Gastroenterology. 2020 Aug 3:S0016-5085(20)35009-5



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