【盘点】2020年5月14日Blood研究精选

2020-05-16 MedSci原创 MedSci原创

2020年5月14日Blood研究精选

1】静脉血栓栓塞(VTE)和出血评估模型所忽视的预测因素

https://doi.org/10.1182/blood.2019003603

近日Darzi等人开展了一项系统回顾,收集截止2018年5月的相关研究以明确住院患者VTE和出血的预后因素。

在69410项引用中,最终纳入了17项研究,其中14个是关于VTE,共鉴定出29个候选预后因素;3个是关于出血,共鉴定了17个候选因素。对于VTE,中等确定性证据显示可能与年龄、CRP升高、D-二聚体、纤维蛋白原水平、心率、血小板增多、白细胞增多、发热、腿部水肿、较低的Barthel指数评分、不动、瘫痪、静脉血栓栓塞病史、血栓、恶性肿瘤、危重疾病和感染有关。对于出血,中度确定性证据显示可能与年龄、性别、贫血、肥胖、低血红蛋白、十二指肠溃疡、再住院、危重症、血小板减少、血恶液质、肝脏疾病、肾功能衰竭、抗血栓药物和中心静脉导管(CVC)有关。大多数VTE风险评估模型(RAMs)都不包括CRP升高、Barthel指数降低、恶性肿瘤病史和心率升高。

【2】预防性抗凝或可降低镰状细胞病血管阻塞性危象的发病率

https://doi.org/10.1182/blood.2019003543

血管阻塞性危象(VOC)是镰状细胞病(SCD)发病和住院的主要原因。但目前只有三种治疗方法(羟基脲、l-谷氨酰胺和crizanlizumab)被批准用于治疗SCD。这些药物限制了血管阻塞性危象的持续时间、严重程度和发生频率。凝血激活是SCD的一个标志。

对SCD动物模型的研究表明,凝血可导致慢性炎症和与SCD相关的终末器官损伤。但凝血是否直接导致引发VOC的微血管停滞仍是不明确。在本研究中,研究人员发现,VOC小鼠模型中,抑制组织因子(TF)和下调凝血蛋白酶,Xa因子和凝血酶,可显著减轻血色素诱导的微血管淤滞。用药物抑制主要凝血酶受体、蛋白酶激活受体-1 (PAR-1)以及所有非造血细胞的PAR-1缺陷,也均可减少镰状细胞病小鼠模型的瘀血。PAR-1缺陷与内皮细胞血管性血友病因子(vWF)表达减少有关;vWF已被证明可介导微血管停滞。此外,TF抑制可减少由小动脉中性粒细胞-血小板微栓子介导的镰状小鼠肺血管闭塞。

【3】N-RasG12D棕榈酰化的遗传变异影响造血作用并阻碍髓样转化

https://doi.org/10.1182/blood.2019003530

致癌RAS突变对开发有效的药物来说是一个巨大的挑战。Ras亚型的高频变异区(HVR)内的序列变异是差异化的翻译后修饰和亚细胞运输的基础,可能会导致选择性的漏洞。

内源性N-RasG12D棕榈酰化在信号转导、造血分化和髓样转化中的作用尚不清楚,解决这些关键问题将为开发新的疗法提供理论基础。为了在体内疾病相关模型系统中评估棕榈酰化/去棕榈酰化循环作为候选药物靶标,研究人员将 C181S突变引入条件下NrasG12D“敲入”等位基因。C181S第二位氨基酸替换通过NrasG12D遏制了髓样转化(与非棕榈酰化N-Ras突变蛋白的错误定位有关),并减少了Raf/MEK/ERK信号传导和造血干细胞/祖细胞变异。

此外,NrasG12D/G12D,C181S复合杂合小鼠产生的血液恶性肿瘤总是获得恢复半胱氨酸181的恢复突变。

【4】免疫球蛋白可变结构域高通量测序揭示了POEMS综合征的特异性突变图谱

https://doi.org/10.1182/blood.2019004197

POEMS综合征是一种罕见的多系统疾病,其病因是浆细胞(PC)失调。

该疾病的病理生理仍不清楚。但单克隆免疫球蛋白(Ig) 轻链(LC)在该病中的作用被强烈怀疑,因为其高度限制了两个λ可变(V)结构域(IGLV1-40和IGLV1-44)的使用和PC克隆靶向治疗后的临床表现的总体改善。不过,Ig LC测序的诊断价值,特别是在疾病形式不完全的情况下,仍有待发掘。通过高灵敏度的Ig全谱RNA高通量测序 (RACE-RepSeq),研究人员在,在83%的POEMS综合征患者的骨髓(BM)中均检测到一个λ LC单克隆扩增,包括部分在人骨髓浆细胞失调诊断例行检测中未能发现λ+单克隆PC的患者。在29例LC单克隆测序的病例中,有24例(83%)来自IGLV1-40和IGLV1-44胚系基因,两例来自密切相关的IGLV1-36基因,所有的都与IGLJ3*02连接(J)基因有关,证实了VJ区在POEMS综合征中的应用高限制性。RACE-RepSeq VJ全长测序还额外揭示了原始突变图谱,这种强特异性可能对确定或消除不确定病例的POEMS综合征诊断有重要帮助。

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