NEJM锵锵三人行：奥密克戎太狡猾，专家和疫苗多无奈，呼吁下一代疫苗（附音频）

翻译者：苏戏霜，来自：未来生物资讯  

这是《新英格兰医学杂志》2022年7月6日更新的新冠专栏特别节目。杂志社的几位大佬一起分享了他们对当前疫情走向、变异株流行及下一代疫苗开发的专业观点。我们根据其录音稿，翻译并整理了以下资料，跟读者们分享。（最下方有原版音频资料可以收听哦）

全文：

Stephen Morrissey

我是《新英格兰医学杂志》(NEJM)总编辑Stephen Morrissey，我正在和我们的主编Eric Rubin以及副主编Lindsey Baden进行访谈。

Steve:

Eric, Lindsey，上周，FDA召集了一个咨询委员会讨论针对即将到来的秋季疫苗的成分。有很多未知数，所以这是一个困难的决定。

今天，我们谈谈我们对疫苗的了解，不确定性在哪里。先从一些数据开始。我们目前的疫苗效果如何？

Eric Rubin

Eric Rubin:

Steve, 虽然有很多公开的信息， 但我不确定你是否需要这些数据来了解现在的情况。

看看四周，很多人仍然在感染新冠，虽然其中许多人已经接种了疫苗或以前感染过。

所以很清楚,现有的疫苗与既往感染诱导的免疫都不完美。我们知道有两个基本问题：

一：免疫力随着时间的推移而降低。有时它真的会显著下降；有证据表明，那些只接种了两剂疫苗的人可能跟没接种过的人一样容易被感染上变异株。此外，新的变体不断出现是因为它们有能力感染那些已经有免疫反应的人。每一波新浪潮的到来，都说明有更多的感染逃脱了之前人们获得的免疫反应。

话虽如此，疫苗仍在发挥作用。因为它们可以预防更严重的疾病。尽管免疫反应下降，尽管存在病毒变异，但疫苗仍有效。只是没有以我们想要的方式预防疾病传播。

二：加强针是关键，特别是接种第二剂疫苗很重要。作为第一剂疫苗，其效力非常有限。接种2剂跟接种3剂是有实质性差异的。第三剂能提供更持久的保护，尤其是针对重症。

Lindsey Baden

Lindsey Baden:

Eric,你提出了几个需要我们持续关注的非常重要的观点。

我们得留意自然选择。感染病毒以及我们用疫苗获得的免疫反应使整个社会都有混合免疫力。这种混合免疫力成为对抗流行变异株最好的选择。所以当alpha或D614g流行时，我们对这种变体有很高的免疫力。

然后beta出现了。南非的数据很好地向我们印证了beta变体如何能够感染那些感染过原始株的人而原始株却没有感染那些染过Beta株的人。我们在BA4/5身上再次看到了这一点。就像你说的，新变体必须想办法逃脱由早期变体引发免疫保护才能生存下来。

每一种新变体的出现都是在整个人群中进行的生物选择，它们必须在先前感染和免疫接种的混合免疫背景下复制增生。

所以在Ba 1之后出现了Ba 4/5。Alpha和Beta之后出现了Delta。这并不奇怪，这确实意味着当我们看到新的变体在社区中传播时，它教会了我们通过自然选择提前免疫的生物学。

我们还需要了解我们想要从保护中得到什么。如你所说，是预防感染还是疾病？

免疫力随着时间的推移而减弱，但我依然坚信疫苗的力量。同样的事情也发生在天花、脊髓灰质炎、麻风腮等疫苗接种的过程中。虽然免疫力有所下降，但我们持续得到实质性保护。有些疫苗可以提供更长时间更高水平的保护。

我们必须思考，随着我们对新冠病毒和传播中的主要变异的理解不断发展，接种疫苗的目标是什么？我们预防措施的目标是什么？我们如何看待重大疾病，尤其是那些导致住院治疗和更严重的并发症的疾病，如何看待能增强免疫力的感染，涉及到系统腔室和粘膜腔室，比如我们的上呼吸道，甚至是肺部的下呼吸道，因为肺部是一个非无菌部位，免疫如何穿透这些空间，阻止或消除病毒复制。以及感染是如何发生并随后发展成重大疾病的？

最后一个问题是，我们必须关注我们的社会力量，即病毒传播的驱动因素。当我们改变行为时比如停止戴口罩，恢复室内互动和亲密接触。更多的传播是无法避免的。

尽管现在已经扩大了测试范围，我们可以在家里自行测试，但是我们却失去了追踪能力。当病毒传播不太会让你生病，即使生病也比较轻微的时候，你很难从公共卫生和科学角度来理解传播所带来的社会负担。

好消息是，我可以随时自己测试；但坏消息也随之而来，我们无法追踪这一点，因此我们无法实时了解到轻度疾病的负担有多重。因此，了解新变体所能诱发的疾病严重程度是非常重要的。

Eric Rubin

Eric：

Lindsey，我想谈谈你刚说的疫苗诱导的免疫和传染诱导的免疫之间的不同之处。

很多人希望通过感染诱导长期免疫力，防止后续感染。现在看来，感染似乎诱导了良好的免疫力。通过感染和疫苗接种组合甚至会产生更好的免疫力。然而，这仍然不够完美，仍然不能阻止新的感染和新的变异株。

当前的变异株都是这两种免疫的背景下出现的。所以不清楚哪一个效果更好或者更差。可能存在一些数量上的差异，但我们可以将其视为整体，而不是非常独特的反应。

我们来看看一个不太清楚的领域，改变疫苗中包含的抗原究竟会有多大的不同呢？

人们一直在努力诱导对变异株的免疫力。虽然并不多，但过去仍有文章发表。我们发表了一项研究发现Delta变体棘突蛋白诱导的免疫似乎与目前所有疫苗中都含有的原始菌株的免疫场景有所不同。

上周，FDA会议上辉瑞和Modern分别给出了含有BA1或者混有BA1,原始株的刺突蛋白mRNA疫苗的试验数据。这些数据都是未公开的。所以我想从新冠肺炎开始，然后用数据做一下总结。

很明显，Omicron衍生抗原确实增加了受体中的Omicron特异性抗体。但首先要记住，所有这些终点都只是抗体终点。我们并不知道真正转化形成的临床效果如何。因此，我们不知道这些疫苗对Omicron或Omicron相关病毒的预防效果如何。虽然抗体滴度增加了，但只翻了一番，不知道这是否具有临床意义，很难说清楚。

重要的是，他们没有考虑疗效，他们没有报告这些疫苗的保护作用。但请记住，目前传播的病毒不是Ba1。这是其他与Omicron相关的序列，尤其是Ba4和Ba5，它们确实不同于父母代。

因此，这些疫苗可能提供保护，也可能不提供保护。

Lindsey Baden

Lindsey:

Eric, Steve，你们都知道我是参与疫苗开发研究的科学家之一,尤其是初始疫苗。

刚刚提到的这些观点，我们可以看出它们的复杂性，并且确实面临着需要在不完善的数据下做出短期决策的挑战。鉴于这种病毒的传播和进化速度，我们需要学会如何利用不完善的数据做出最明智的决策。

我从FDA会议上了解到的一件事是我们对技术平台的理解。以及像mrna技术这样的平台的吸引力，它非常快速和灵活。因此，我们所需要的主要是确定一个有用的序列，就像定制引物一样。我们可以设计一种制造速度非常快的疫苗。这一平台极具吸引力，因为我们对安全性、规模化生产能力和新型疫苗诱导免疫反应的能力的了解越来越多，这一切让我们快速反应的能力与日俱增。

然而，还有许多问题我们没有答案。比如疫苗中抗原量的不同变化会有什么影响？更高水平的抗原或半剂量抗原，会不一样吗？对而后所诱导免疫反应的质量和数量有什么影响呢？

正如你提到的Eric，抗体滴度翻倍是美妙的、令人安心、令人鼓舞的，但这意味着什么？一个针对特定菌株(比如Alpha株)的疫苗，其诱导其它菌株(如Beta,BA1,BA4/5）产生结合抗体或中和抗体的滴度有多少呢？更不要说T细胞反应了。

因此，尽管我们还有很多不知道的东西，但过去两年我们已经赚了。我们懂得了诱导中和抗体可以预测疫苗抗突破性感染和疾病能力。这是一个与疫苗保护效果预测相关的重要参数。

但从免疫学角度来说，依然非常复杂。现在，我们正试图用两周或四周从早期的1期和2期临床研究中了解安全性和免疫原性，然后做出决策。我们甚至来不及等三个月或六个月来观察哪种免疫反应的持久性更好。更不要说等待6到12个月，让完整的数据集做出决策。

我们必须在接下来的几周，一个月或两个月内做出决定，以便为秋天做好准备，因为我们都担心天气变冷，室内拥挤会导致大规模传播的风险变高。

因此，这是最好的科学，也是最具挑战性的科学，因为我们试图确定哪些证据对我们做出关键的公共卫生决策最重要。

Eric Rubin

Eric：

我想将其与流感疫苗进行对比。

流感疫苗每年都不同。它是在春季为每年的秋季流感季节设计的。尽管疫苗肯定是以科学为基础的，在决策过程中依然会面临不同质量的数据，就像我们当前面对情况一样。

事实上，流感疫苗已经存在了很多年了。尽管没有每年在人群中进行广泛测试，来看哪年猜对了，哪年猜错了，但我们对它们的安全性和免疫原性了解很多。

回到当前。我们有更多的变量。首先，正如你所说，我们对各种疫苗的经验要少得多。这是第一次体验。极少数人将两种抗原混合在一起，并观察其如何影响免疫反应。

当然，这种疾病的生物学特性是非常不同的。流感具有明确的季节性。我们不知道新冠会不会有这样的季节性。

秋季一直是FDA关注的焦点，你这么说很有道理，天要冷了，人们将再次进入室内，病毒的传播和变异将有更多的机会。事实上，这些变体仍可能在周期外出现。我们知道许多变异株都是在一年中非常不同的时间出现的。这将很难预测，我们不知道什么时候又会来一波。

所以退一步。Omicron是正确的目标吗？我们对即将传播的病毒变体了解多少呢？今年秋天，我想我们知道的不多。

从根本上讲，Omicron是一种非常成功的变体。但请记住，这些疫苗所针对的Omicron Ba1已经灭绝。我们再也看不到了。它被Ba4和Ba5等变体所取代。尽管Ba1已经很了不起了，但后者是相当了不起。

因此，Ba4和Ba5与原始的Ba1 Omicron之间足够的差异导致了大量的病例。这些差异可能很重要，因为那将是致病的主因。我们在秋季可能还需要继续经历Omicron其它变异株的考验。

当然，由于同样的免疫压力，可能会出现与Omicron无关的更厉害的病毒。

FDA建议制造商生产针对Ba4和Ba5的疫苗有一定的道理。但重要的是要记住，我们没有数据。我们目前没有针对Ba4和Ba5的疫苗，因此我们只能根据用针对Ba1设计的疫苗做出这些决策，这些疫苗的数据相对较短，接种人数较少。

大家已经做出了很多努力来预测将要发生什么，新病毒会是什么样子，但变量太多了。

真的不可能做出这样的预测。我的话听起来有点空。有很多事情我们不知道，但同时我们必须做出决定。

我不想以任何方式猜测FDA，这是他们可以得出的合理结论.但很难知道它会有多成功。

Lindsey Baden

Lindsey：

Omicron把我们搞糊涂了。我们把它们叫作Omicron Ba1与Ba4/5或潜在的未来变异株。然而这并不是一个具有相同免疫学的分组。我们学会了很多关于这种病毒的知识以及如何应对它的能力

我们来看，Omicron Ba1 11月初才出现，11月底12月初就来了，1月至2月的假期中已成为主流，现在正在被取代，基本上已经被取代。

正如你所指出的，Eric，这就是这种病毒的传播速度。因此，当我们思考10月份我们想要的场景时，需要更快的反应速度。FDA正努力向前看，并试图从我们过去一两年发现的生物学中学习变异是如何通过自然选择和生物效率取代先前的变异的。

Delta是这样，Ba1也是这样，Ba4/5同样如此，它在一个时间范围内都是一样的。考虑到我们的检测方式有局限性，如果不是更短的话，也只需要几个月。

因此，在我们准备应对措施和疫苗时，我们如何看待10月至11月哪种疫苗最理想呢？这应该是与流行毒株序列相匹配的疫苗。但我们怎么来知道呢？这是一个真正的挑战。

我赞扬美国食品和药物管理局（FDA）试图前瞻性地考虑什么是对抗流行毒株最相关的免疫原。但挑战在于这种病毒的生物学特性，我们无法准确预测可能发生的情况。

利用最新的序列确实有意义。正如你所指出的，Eric，我们在流感方面有着数十年的经验，但疫苗生产通常需要好几个月，需要对病毒进行改造，让它能适应鸡胚特性从而增强疫苗生产力。这些都是流感疫苗生产面临的挑战

但现在技术方面我们已经搞定了。我们有一种新的疫苗（mRNA）能够匹配或者说我们试图让它匹配当前的新冠流行株。然而，这种毒株流行时间极短，全年传播，而非季节性的，意味着每季度，似乎就会出现一种新的让人担忧变体。

目前的疫苗技术和平台很棒。如何利用它们与病毒传播速度的关系是真正的挑战。而且生产也不是一个电灯开关。我们不能今天决定，明天就有10亿剂疫苗了。它需要一定的规模放大，至少需要进行基本测试，以确保其正常运行。

我们现在的技术储备比以往任何时候都要好，但我们面临的是一种病原体，至少目前这种病原体正在以非常快的速度进化，与我们之前讨论的社区免疫有关。

Eric, Steve，我想再评论一下10亿剂。

我们真的需要考虑70亿人的剂量，而不仅仅是我们国家或北美的3亿人。这是一种全球性病毒，我们需要考虑对地球上所有的易感人群的可扩展性，这是我们经常忽视的。

Stephen Morrissey

Steve:

你们提到这些情况，确实是一长串挑战。那我们究竟该如何选择下一个候选疫苗呢？

Eric Rubin

Eric：

Lindsey在某种程度上已经回答了这个问题。这真的很难。我也非常赞赏FDA在这方面的前瞻性，并试图预测病毒可能是什么样子。

但我们已经谈到了局限性。本轮测试的抗原是针对一种不再存在的病毒。这些数据并没有显示出显著的改善，我们也不知道免疫反应的持续时间，所以他们可能会像其它加强针一样很快衰减。

话虽如此。如果目标是预防严重疾病，那么这些疫苗很可能会做到这一点。甚至可能会做得比我们现在使用的疫苗更好，因为即使抗原不能完全匹配，它们也能更好地匹配当前的流行株。

我最大的问题是，我们能对病毒传播做点什么吗？

我想Lindsey和我以前都说过这一点。将致命疾病转变为轻微疾病可能比阻断传播更重要。虽然当前的疫苗不会产生长久有效的效果。我不会放弃阻止传播的想法。如果我们想做到这一点，我们需要做一些不同的事情。

lindsay提到了粘膜疫苗或诱导粘膜免疫的想法。这是一种可能的思考方式。但是如果我们把它作为一个目标，那么我们可能需要做一些不同的事情。

Lindsey Baden

Lindsey：

所以，Eric，像你所做的那样，适当地把感染、疾病进展和传播分开是很重要的。过去两年的社区工作主要集中在利用科学手段、采取对应措施来防止重症。

回想一年半前我还在职的时候，我确实认为我们在这方面做得非常出色。我们有数百名患者入院，他们都是健康人得了重症。现在我又重新上岗，但这些患者都曾是新冠肺炎患者、未接种疫苗的患者和免疫系统较弱的患者。

我们需要思考一下疫苗接种的目标是什么，我们想要保护谁？我们需要保护所有未接种疫苗的人。他们确实需要接种疫苗。

正如你提到的，Eric，如果你已经被感染，然后接种疫苗，仍然比你只被感染时有更强的免疫反应。因此，有一些提高免疫力的方法，我们应该教育社区，并为所有可能受益的人提供帮助。我们还需要考虑那些对疫苗没有反应的患者，比如我们的免疫功能低下患者或免疫系统减弱的患者。

最近碰到一件糟心的事。我有一些患有癌症的病人不得不因为这种不受控制的病毒感染而改变治疗方案。他们无法摆脱这种一到两个月的长期感染。这显然是不行的，因为我们都知道癌症治疗是不能拖的，需要及时的周期性的治疗才能有令人满意的效果。

因此，我们需要考虑我们的工具，以及如何将这些工具应用到那些最能受益的人身上。

然后说到你的观点，Eric，关于病毒传播，这是一个尚未得到充分研究的领域。也许它需要不同的技术。无论是单克隆抗体、疫苗还是我们现在可用的其他治疗方法。都需要不同的临床研究来了解这些技术的最佳工作方式。

我们必须发展一门更严谨的科学来了解粘膜感染和病毒的相关传播性。这一领域还没有得到足够的重视，但以后会变得非常重要。因为我们真的想了解如何控制传播，我将其与戴口罩在控制病毒传播上的意义联系起来。我戴着口罩保护你，你可能是需要高级医疗护理的人，免疫系统减弱的人，老年人。

我们都需要更好地了解如何阻止传播，比如疫苗的使用以及像大规模佩戴口罩这样的行为措施。这样我们才能真正应用最好的技术来防止病毒传播给患有严重相关疾病的人。

因此，与一两年前相比，我们的处境要好得多，但我们仍有许多工作要做，才能真正控制这种病毒的传播，从而保护那些受其影响最大的人群。

注：本文为小编根据录音稿翻译而成，由于知识水平有限，如有错误，还请谅解！