Science子刊：首都医科大学施福东/金薇娜揭示新机制，或可为治疗视神经脊髓炎神经损伤提供新策略

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统的自身免疫性星形细胞病变，由抗水通道蛋白-4（AQP4-Abs）抗体介导，导致星形细胞损伤，随后发生脱髓鞘和轴突损伤。通过星形细胞源性细胞外囊泡（ADEVs）的胞外通信在与星形细胞病变相关方面引起了越来越多的关注。然而，ADEVs在NMOSD发病机制中的贡献程度尚不清楚。

2024年2月28日，首都医科大学施福东及金薇娜共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“APOE from patient-derived astrocytic extracellular vesicles alleviates neuromyelitis optica spectrum disorder in a mouse model”的研究论文，该研究通过对患者来源的ADEVs进行蛋白质组筛选，观察到AQP4-Abs阳性NMOSD患者中富含载脂蛋白E（APOE）的ADEVs增加。在NMOSD小鼠模型中，注射APOE拟态肽APOE130-149减轻了小胶质细胞的反应性、神经炎症和脑损伤。通过APOE缺失小鼠的病变体积加重，进一步证实了APOE在NMOSD发病机制中的保护作用，这可以通过外源性APOE给予来挽救。

APOE受体脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的基因沉默可以阻断APOE130-149给药的修复效果。来自NMOSD患者和健康对照的ADEVs的输注也减轻了NMOSD小鼠中的星形细胞丢失、反应性小胶质细胞增多和脱髓鞘化。与健康对照组相比，患者来源的ADEVs的微小更大的有益效果在APOE^−/−小鼠中进一步增强。这些结果表明，来自星形细胞源性细胞外囊泡的APOE可能在NMOSD中介导疾病修饰性的星形细胞-小胶质细胞相互作用。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统（CNS）的自身免疫性炎症性疾病，其特征为视神经炎、纵行性广泛横贯性脊髓炎、区后床综合征和急性脑干综合征。大多数受NMOSD影响的患者患有严重复发性病情，导致永久性神经系统残疾。在大多数情况下，NMOSD由一种针对水通道蛋白4（AQP4-Abs）的病理性血清免疫球蛋白G（IgG）抗体引起。迄今为止的研究显示，在NMOSD的急性阶段，溶解星形胶质细胞和反应性胶质增生是主要的病理发现，尤其是在AQP4-Abs阳性的患者中。

AQP4-Abs结合于星形胶质细胞末端中浓缩的AQP4，从而损伤胶质极限，破坏血脑屏障，招募粒细胞和巨噬细胞引发炎症，并通过补体依赖性细胞毒性导致星形胶质细胞死亡。所有这些事件导致脱髓鞘、轴索损伤和神经元丧失。反应性小胶质细胞增生也是AQP4-Abs阳性NMOSD病例中常见的病理发现。在这方面，在NMOSD的前溶胞期间，星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用触发了补体组分信号通路，加剧了炎症反应和组织损伤。

NMOSD患者血浆中ADEVs数量增加（图片源自Science Translational Medicine ）

细胞外囊泡（EVs）是高度异质的细胞衍生的膜囊泡，分为外泌体（30至150 nm）、微囊泡（100至1000 nm）和凋亡体（最多5 μm）。星形胶质细胞衍生的EVs（ADEVs）含有数种具有神经营养因子和神经保护方面的蛋白质，如与成纤维细胞生长和血管内皮生长相关的蛋白质，以及载脂蛋白和热休克蛋白70。

ADEVs增强了暴露于氧化应激的神经元的存活率和功能，代表了一种非突触形式的胶质-神经元通讯。此外，ADEVs通过调节小胶质细胞参与了CNS的重髓鞘化和修复。先前的研究分析了NMOSD患者（或小鼠模型）中外泌体的蛋白质组和微RNA谱，但ADEVs在NMOSD中的作用和机制尚未完全阐明。该研究表征了NMOSD患者ADEVs的蛋白质标志，并研究了ADEVs在小鼠模型的NMOSD发病机制中的作用。

该文章共同第一作者为博士研究生蒋事和、李昕頔同学。在执行过程中，得到国家神经系统疾病临床医学研究中心、天坛医院神经感染免疫科、京津神经免疫中心的鼎力支持。该研究执行过程中，感谢英国曼彻斯特大学Alexei Verkhratsky教授在神经胶质细胞病理机制研究、浙江大学医学院章京教授团队在细胞外囊泡分离与功能鉴定方面，给予的宝贵指导和支持。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5116