Blood Adv：多发性骨髓瘤BCMA CAR-T复发后挽救治疗（含抗BCMA再治疗）的结局

BCMA CAR-T复发后的治疗

BCMA-CAR-T细胞疗法在复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的治疗中显示出显著的前景和临床疗效，但治疗后复发也很常见，对于BCMA CAR-T治疗后发生疾病进展的RRMM患者，其结局和最佳治疗方案尚不明确。既往研究表明，该患者人群接受后续挽救治疗后的总缓解率(ORR)较低，缓解持续时间较短。鉴于FDA近期批准了包括teclistamab和elranatamab在内的抗BCMA双特异性抗体(BsAb)，以及商业化BCMA CAR-T制备槽的供应逐渐增加，因此使用抗BCMA靶向药物进行再治疗可能作为治疗策略。

目前，关于BCMA CAR-T细胞治疗之后，后续抗BCMA靶向治疗的疗效数据有限。《Blood Advances》近日发表一项加利福尼亚大学单中心研究，分析接受BCMA CAR-T治疗且复发的RRMM患者，并具体研究了CAR-T复发后的临床结局和挽救治疗(包括再次使用抗BCMA靶向治疗)的疗效。

本文重点

1、多发性骨髓瘤患者在既往BCMA CAR-T治疗后再次接受抗BCMA靶向治疗可获得高缓解率。

2、尽管缓解率高，但BCMA CAR-T复发后挽救治疗的缓解持久性仍欠佳。

研究结果

该回顾性研究期间，共有113例RRMM患者接受BCMA CAR-T治疗，数据截止时共68例患者复发，其中58例接受后线治疗，另5例死亡、5例PD但尚未开始后线治疗。该队列在CAR-T开始治疗时的基线特征和对CAR-T的应答见表1。

17例患者(25%)既往接受市售ide-cel, 3例患者(4%)接受市售cilta-cel, 48例患者(71%)在临床试验中BCMA CAR-T细胞治疗，其中30例患者(44%)在试验中以推荐的2期剂量(RP2D)接受治疗。65例患者符合生化PD标准，32例患者有临床复发证据，包括现有浆细胞瘤或骨病变出现新的或明确的体积增大。

从CAR-T后疾病进展至死亡的中位OS为18个月，中位随访时间为10个月 (图1A)。在CAR-T输注后6个月内发生PD的患者OS劣于6个月后复发的患者(中位OS: 13.2个月 vs 38.9个月；p=0.02)(图1B)。

在58例CAR-T复发后开始后线治疗的患者中，CAR-T复发后的中位治疗线数（LOT）为2个。一线挽救治疗的ORR为41%，最常用的一线挽救治疗策略包括：含烷化剂治疗(n=13)、CD38为基础的联合治疗(n=11)和其他抗BCMA靶向治疗(n=11，包括6例BsAb、4例belantamab mafadotin和1例CAR-T)。一线挽救治疗的中位持续时间为2.2个月。

为评估CAR-T复发后挽救治疗的疗效，采用图2所示的每例患者的治疗疗程评估所有LOT。

BCMA CAR-T复发后，各类挽救治疗的ORR和中位治疗持续时间见图3。

34例患者在BCMA CAR-T治疗复发后接受至少一线挽救性抗BCMA靶向治疗(CAR-T、BsAb治疗或belantamab mafodotin)(表2)。这些患者共接受38个LOT，包括20个LOT使用抗BCMA BsAb，9个LOT使用后续BCMA CAR-T，以及9个LOT使用belantamab mafadotin。9例接受后续BCMA CAR-T治疗的患者中，2例接受cilta-cel，1例接受ide-cel，其余6例在临床试验接受后续CAR-T治疗；除1例患者外，所有患者接受均与最初BCMA CAR-T不同的BCMA CAR-T治疗。

在BCMA CAR-T复发后的任何时间点，挽救性抗BCMA治疗的ORR为55%(38个LOT中有21个缓解)，其中包括：后续BCMA CAR-T、BCMA BsAb和belantamab mafadotin的ORR分别为89%、60%和11%。从初始BCMA CAR-T至后续BCMA CAR-T、BCMA BsAb和belantamab mafadotin的中位时间分别为23.8个月、13.7个月和14.5个月。值得注意的是，最初使用BCMA CAR-T未达到≥VGPR的9例患者中，6例(67%)在CAR-T复发后使用挽救性抗BCMA靶向治疗后达到≥VGPR。

后续BCMA CAR-T、BsAb和belantamab mafadotin的中位PFS分别为8.3个月、3.6个月和1个月(图4A-C)，中位DOR分别为8个月、4.4个月和2.8个月(对于1例缓解者)。在界标分析中，在疾病复发后6个月内接受挽救性BCMA CAR-T或BCMA BsAb的患者相对于未接受BCMA CAR-T或BsAb的患者，有改善总生存期的趋势(CAR-T复发后的中位OS: 未达到 vs. 16.5个月；p=0.06)(图4D)。

为确定早期或晚期复发患者对后续挽救性抗BCMA治疗的反应是否不同，根据CAR-T治疗后6个月内复发 (早期复发；N=33)和6个月后复发(晚期复发；n=35)进行分层；两组患者中，初始BCMA CAR-T剂量≥RP2D的比例相似 (73% vs 71%；p=0.9)。14例早期复发和20例晚期复发患者接受后续抗BCMA治疗。在接受挽救性BCMA CAR-T治疗的患者中，全部4例早期复发患者均缓解(ORR 100%)， 5例晚期复发患者中的4例缓解(ORR 80%)。在接受BCMA BsAb治疗的患者中，9例早期复发患者中的7例缓解(ORR 78%)， 11例晚期复发患者中的5例缓解(ORR 45%)。belantamab mafadotin治疗4例早期复发患者均无效(ORR 0%)， 5例晚期复发患者中1例有效(ORR 20%)。

其他抗浆细胞靶向疗法也能够引起血液学缓解。抗CD38 Ab组合的ORR为58%(26个LOT中有15个缓解)，中位治疗持续时间为3.9个月；根据组合类型分层时，抗CD38 Ab联合常规免疫调节剂(IMID)和/或蛋白酶体抑制剂(PI)的ORR为44%(16个LOT中有7个缓解)，CD38Ab联合BsAb(临床试验中)的ORR为80%(5个LOT中有4个缓解)，缓解患者的中位治疗持续时间分别为2.5个月和12.9个月。烷化剂为基础的疗法也有效，ORR为50%(62个LOT中有31个缓解)，其中使用大剂量化疗的32个LOT的 ORR为69%(22/32个LOT) (包括使用大剂量环磷酰胺和地塞米松[HyperCd]的26个LOT，使用HyperCd和多柔比星的2个LOT，使用顺铂-多柔比星环磷酰胺依托泊苷的1个LOT，以及使用挽救性大剂量美法仑和自体干细胞移植的3个LOT)。HyperCd的剂量和方案由医师决定，一般根据肾功能进行调整，环磷酰胺的剂量范围从每12小时350 mg/m²(6 ~ 8剂)到每24小时500 mg/m² (3剂)不等，给予美司钠支持，地塞米松每日20 ~ 40 mg冲击共4天，每28天为一个周期，1 ~ 3次。其他治疗的ORR范围为11% ~ 50%，中位治疗持续时间通常不到3个月。

总结

作者对接受BCMA CAR-T治疗后复发的68例RRMM患者进行回顾性分析，旨在评估患者结局和对挽救治疗的应答。中位随访13.5个月，从复发至死亡的中位OS为18个月。58例患者接受后续抗骨髓瘤治疗。一线挽救治疗的ORR为41%；在所有LOT中均获得高缓解率，包括接受另一种BCMA CAR-T(89%)、BCMA BsAb(60%)、靶向CD38的联合方案(联合BsAb时为80%，联合免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂时为50%)和烷化剂联合方案(总体为50%；使用大剂量烷化剂时为69%)。34例患者接受了至少一线抗BCMA挽救性治疗，后续BCMA CAR-T、BsAb和belantamab mafadotin的中位PFS分别为8.3个月、3.6个月和1个月，中位DOR分别为8个月、4.4个月和2.8个月。

BCMA CAR-T细胞是RRMM患者的重要治疗方法，但尚未治愈MM。该研究表明，CAR-T疗法后多种治疗方案均可有效诱导患者产生血液学反应，包括之前被认为耐药的药物类别；但缓解持续时间仍有限。抗BCMA T细胞重定向疗法(如BsAb和后续BCMA CAR-T)可作为BCMA CAR-T复发后的挽救方案，可达到高缓解率和一些患者可达到长期缓解，但大多数患者的缓解持久性可能有限。针对这一患者人群，仍需要靶向新抗原的新疗法，并且对于BCMA CAR-T细胞疗法以及在BCMA CAR-T复发后的治疗，需要通过进一步研究来确定最佳顺序和联合方案。

参考文献

Reyes KR,et al. Salvage Therapies including Retreatment with BCMA-directed Approaches Following BCMA CAR-T Relapses for Multiple Myeloma.Blood Adv . 2024 Mar 1:bloodadvances.2023012066. doi: 10.1182/bloodadvances.2023012066.