Front Endocrinol：甲状腺功能障碍和皮肤恶性黑色素瘤的风险
2023-12-24 从医路漫漫 MedSci原创 发表于上海
研究已经发现甲状腺功能障碍与皮肤恶性黑色素瘤(CMM)之间存在风险关联，本研究通过使用双向双样本孟德尔随机化(MR)方法，进一步研究甲状腺功能障碍与CMM之间的因果关系。
甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进是一种常见的内分泌疾病，具有潜在的破坏性健康后果，影响全世界所有人群。其中，甲状腺功能减退影响0.6% - 12%的女性和1.3%-4%的男性;在一般人群中，甲状腺功能亢进症的发病率在0.2%至1.3%之间，女性的发病率是男性的1.48倍，并且随着年龄的增长而上升。甲状腺激素对生长、神经元发育、繁殖和能量代谢调节至关重要。在富含碘的环境中，血液促甲状腺激素(TSH)水平升高会导致甲状腺功能减退，这是最典型的由桥本甲状腺炎引起的。甲状腺功能减退被广泛认为与糖尿病和心脑血管疾病等合并症有关。在碘充足的国家，格雷夫斯病占甲状腺功能亢进症的70%-80%，在碘不足的地方，格雷夫斯病占甲状腺功能亢进症的50%左右。
由于甲状腺激素对生长、成熟和人体代谢等生理过程至关重要，因此先前有人认为甲状腺功能可能影响癌症的发展。由于过去的研究结果不一致，200多年来，甲状腺功能和癌症之间的确切关系一直存在争议。恶性黑色素瘤（CMM）是最危险的皮肤癌类型，在世界各地变得越来越普遍。根据最近的统计数据，在美国，男性和女性比任何其他类型的癌症更容易患上慢性粒细胞白血病。长期以来，学者们已经认识到“甲状腺与皮肤的联系”，但关于甲状腺在慢性MM的发生和/或进展中的作用的研究很少。早期观察发现，甲状腺激素(THs)异常低或过高都会改变人体皮肤及其附件的外观和功能，导致静息时胫前黏液水肿和脱发。Andrzej发现促甲状腺激素受体mRNA在培养的角质形成细胞、表皮黑色素细胞和黑色素瘤细胞中高表达。与下丘脑-垂体-甲状腺轴相关的基因也在皮肤中表达，但在细胞类型和基因类型上都是选择性的。Giacomo等人描述了一个使用激素、甲状腺和生长激素替代疗法后发生黑色素瘤的病例。Shah Monica等人在一项回顾性研究中表明，男性黑色素瘤患者发生甲状腺功能减退的频率明显高于总体人群。虽然目前的观察性研究结果对研究甲状腺功能和CMM很有用，但它们容易受到几个混杂变量的影响，因此很难得出关于事件原因的可靠结论。因此，需要对甲状腺疾病和恶性皮肤黑色素瘤的病因进行更多的研究。
孟德尔随机化(MR)是一种应用于流行病病因推断的数据分析方法，它利用遗传变异来评估暴露与结果之间的因果关系。它是一个有价值的工具，特别是当随机对照试验不可用于检查因果关系和观察性研究因混杂因素或反向因果关系而偏离时，可以通过使用遗传变异作为测试暴露的工具变量来解决。由于等位基因在配子体发生过程中遵循随机分配原则，基因型可以作为待研究中间表型的工具变量，推断其与疾病状态的因果关系，估计的效应值不受混杂因素和反向因果关系的影响。近年来广泛传播的全基因组关联研究(GWAS)使研究人员能够检查复杂的疾病，许多特征的发现为严格和充分研究的MR分析铺平了道路。近年来，许多磁共振研究已经研究了癌症和甲状腺功能水平之间的联系。根据Lu等人的研究，甲状腺功能减退与发生肝细胞癌(HCC)的可能性呈负相关，具有保护性的致病关系。Yuan等人的MR分析发现TSH水平与甲状腺癌呈负相关，甲状腺功能障碍与乳腺癌相关。然而，随着GWAS数据库的增长，需要更多的MR分析来进一步检查更可靠的结果。本研究采用双样本核磁共振分析来确定甲状腺疾病和慢性MM之间可能的因果关系。
方法:对欧洲人群中9851867个单核苷酸多态性(snp)进行全基因组关联研究(GWAS)，用于开发甲状腺功能障碍的遗传工具。甲状腺功能减退与22,687例和440,246例对照有关。对于甲状腺机能亢进，有3545例和459388例对照。来自UK Biobank的CMM遗传数据中共纳入了3751例病例和372016例对照。其中，方差逆加权法(IVW)是进行因果关系评价的主要MR分析方法。采用MR- egger法、MR多效残差和离群值检验(MR- presso)和简单加权中位数(VM)作为IVW法的补充。采用敏感性分析，主要是Cochran’s Q检验、留一分析和MR Egger截距检验来评估结果的稳健性。
表1 分析数据来源
图1 (A) MR框架有向无环图，探讨甲状腺功能障碍与CMM的因果关系。(B) MR框架的有向无环图，探讨CMM与甲状腺功能障碍的因果关系。单核苷酸多态性;CMM，皮肤恶性黑色素瘤;iv，工具变量。
图2 本研究孟德尔随机化分析流程图。Iv，工具变量;GWAS，全基因组关联研究;方差逆加权法;MR-PRESSO、孟德尔随机多效残差和、离群值检验;CMM，皮肤恶性黑色素瘤;iv，工具变量。
表2 MR分析结果
图3 甲状腺功能障碍与CMM因果关系的散点图和森林图。CMM，皮肤恶性黑色素瘤。(A)甲状腺机能亢进与恶性皮肤黑色素瘤之间的因果关系散点图。(B)甲亢对CMM风险的易感性;红点表示使用MR-Egger和IVW方法对所有snp的综合因果估计。(C)甲状腺功能减退与CMM因果关系的散点图。(D)甲状腺功能减退对CMM风险的易感性;红点表示使用MREgger和IVW方法对所有snp的综合因果估计。
图4 CMM与甲状腺功能障碍因果关系的散点图和森林图。CMM，皮肤恶性黑色素瘤。(A)恶性皮肤黑色素瘤与甲状腺功能亢进之间的因果关系散点图。(B) CMM对甲亢风险的易感性;红点表示使用MR-Egger和IVW方法对所有snp的综合因果估计。(C)恶性皮肤黑色素瘤与甲状腺功能减退之间的因果关系散点图。(D) CMM对甲状腺功能减退风险的易感性;红点表示使用MR-Egger和IVW方法对所有snp的综合因果估计。
结果:双样本MR分析结果显示，基因预测的甲状腺功能减退与CMM的概率呈负相关(OR=0.987, 95%CI =0.075 ~ 0.999, p=0.041)。尽管其他方法的效应量方向与IVW效应量一致，但补充MR分析并未显示任何统计学上的显著差异。根据敏感性分析，因果分析的结果相对稳健。甲亢不影响CMM的发生(p>0.05)。反向MR分析未发现CMM与甲状腺功能障碍之间的相关性。
结论:虽然因果关系的程度较弱，需要进一步研究这种假定的因果关系的机制，但我们的研究结果表明，甲状腺功能减退可能是慢性MM的一个保护因素。
原始出处：
Front Endocrinol：甲状腺功能障碍和皮肤恶性黑色素瘤的风险
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学习了，甲功和癌症有一定相关性
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