BMC Med：中国人鼻咽癌抗PD-1治疗后甲状腺功能障碍及其与治疗疗效的关系

背景：鼻咽癌在中国南部和东南亚特别流行，其年龄标化发病率高达21/10万人年。近几十年来，调强放射治疗（IMRT）的采用和同期化疗的广泛使用大大改善了鼻咽癌的预后。然而，鼻咽癌仍然是癌症相关死亡的重要原因，全球每年约有50,000人死亡。免疫逃逸是一种已被充分研究的致癌机制，抗PD-1单抗在提高复发或转移性鼻咽癌的存活率方面显示出了有效性。在涉及抗PD-1免疫治疗的研究中，最常见的免疫相关不良事件（IrAEs）之一是甲状腺功能障碍。免疫相关甲状腺功能障碍的出现与肺癌和黑色素瘤临床结果的显著改善有关。在复发或转移性鼻咽癌中使用抗PD-1免疫检查点抑制剂的早期临床研究报告了免疫治疗期间甲状腺功能低下的发生率，pembrolizumab、nivolumab和camrelizumab的发生率分别为18.5%、6.7%和32%。Cuzzocrea等人报道，一名转移性鼻咽癌患者在接受尼伏单抗治疗和放化疗后出现甲状腺功能减退和抗甲状腺过氧化物酶(A-TPO)抗体升高。

目前，抗PD-1单抗也被用于临床实践，以改善新诊断的非转移性鼻咽癌的预后。初诊、非转移性鼻咽癌患者与复发或转移性鼻咽癌患者的临床表现状况、临床特点、联合治疗方案及临床转归有很大不同。

目的：鉴于抗PD-1免疫治疗在非转移性鼻咽癌患者中的应用日益增多，本研究旨在阐明非转移性鼻咽癌患者免疫相关甲状腺功能障碍的发生率、临床病程及其对预后的预测作用。

方法：从2019年1月1日-2021年12月31日，以倾向评分匹配法匹配的165对非转移性鼻咽癌患者（接受抗PD-1免疫治疗的165例和未接受抗PD-1免疫治疗的165例）为研究对象。在第一次治疗前和每个免疫治疗周期中对甲状腺功能进行回顾性评估。

结果：免疫组与对照组甲状腺功能障碍发生率差异有统计学意义(P<0.001)。与对照组相比，免疫治疗组患者出现更多的甲减(14.545%比7.273%)，更少的甲亢(10.909%比23.636%)，以及明显的双相甲状腺功能障碍(3.030%比0%)。免疫治疗也加速了甲减的发病，中位发病时间相差32天(P<0.001)。在免疫治疗期间获得性甲状腺功能障碍的患者对治疗的完全生物学反应更好(OR，10.980；P=0.042)。

图1 比较对照组和免疫组甲状腺功能障碍的分布、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性率和甲状腺球蛋白水平，以及甲状腺功能障碍与A-TPO的关系。甲状腺功能障碍在对照组和免疫治疗组中的分布。B对照组和免疫组A-TPO的发生率。对照组和免疫治疗组术前甘油三酯水平的比较。D对照组和免疫组放疗前甘油三酯水平的比较。D对照组与免疫组放疗后甘油三酯水平比较。免疫治疗组甲状腺功能正常患者的A-TPO发生率。免疫治疗组甲状腺功能不全患者A-TPO发生率。抗甲状腺过氧化物酶抗体；甘油三酯；甲状腺球蛋白；诱导化疗；放射治疗。NS。**P<0.001，*P<0.0001

表1对照组和免疫组甲状腺功能障碍的中位发病时间和严重程度

图2 免疫治疗组不同甲状腺功能类型患者治疗期间促甲状腺激素动力学和游离T4动力学。免疫治疗组甲状腺功能正常、甲状腺功能减退、甲状腺机能亢进和双相甲状腺功能障碍患者治疗期间的TSH中位数。虚线表示正常促甲状腺激素范围(0.27-4.2μIu/L)。免疫治疗组甲状腺功能正常、甲状腺功能减退、甲亢、双相甲状腺功能障碍患者治疗期间FT4中位数。虚线代表正常的FT4范围(12-22pmol/L)。促甲状腺激素；FT4，游离T4

表2 A-TPO阳性发生率和A-TPO发病前免疫治疗周期中位数

图3 治疗后3个月内甲状腺功能障碍与完全生物反应(CBR)的关系。在对照组和免疫组中，在治疗后3个月内可检测到cfEBV DNA的患者的甲状腺功能障碍的比例。B治疗后3个月内甲状腺功能障碍与CBR的关系。多变量Logistic回归中的优势比(OR)根据患者的人口学和临床特征(性别、年龄、WHO组织学、T期、N期、TNM期、治疗前EBV DNA、治疗、IC周期、IC方案、CCRT周期、免疫治疗方案和免疫治疗周期)进行调整。

结论：对于非转移性鼻咽癌患者，甲状腺功能障碍与免疫治疗的疗效相关，而与常规治疗无关。甲状腺功能可作为非转移性鼻咽癌患者生存的预测指标，在非转移性鼻咽癌抗PD-1免疫治疗的临床实践中应密切监测。

原文出处： Chen ZH,  Zheng WH,  Wu CF,et al.Thyroid dysfunction in Chinese nasopharyngeal carcinoma after anti-PD-1 therapy and its association with treatment response.BMC Med 2023 Jan 16;21(1)