Lancet Oncol：癌症易感基因变异，影响儿童癌症生存者二次肿瘤远期死亡率

在儿童癌症生存者中，种系癌症易感性变异的携带者患后续恶性肿瘤的风险增加。且这种风险增加与癌症治疗效果无关。而后续恶性肿瘤是导致癌症生存者远期死亡的最主要因素（原发性癌症诊断后5年或更长时间），然而，癌症易感性变异是否会引发后续恶性肿瘤相关远期死亡的风险尚不清楚。

近日，来自 圣裘德儿童研究医院 和 上海交通大学医学院 的研究人员联合在 Lancet Oncol 上发表了题为 Cancer germline predisposing variants and late mortality from subsequent malignant neoplasms among long-term childhood cancer survivors: a report from the St Jude Lifetime Cohort and the Childhood Cancer Survivor Study 的文章。文章汇总分析了来自12469名参与者的数据，证实儿童癌症生存者中，基因遗传特征影响儿童肿瘤远期死亡率。在携带癌症易感性变异的儿童癌症生存者中，与恶性肿瘤相关的远期死亡率更高。

本研究对提供基因咨询和检测以及为这一不断增长的人群提供未来精准医学临床建议具有重要意义。确定后续恶性肿瘤发展风险最高的生存者，实施早期个性化的癌症监测和预防策略，可能会长期降低儿童癌症生存者中与后续恶性肿瘤相关的远期死亡率。

为了调查癌症易感性变异是否会影响随后恶性肿瘤相关远期死亡的风险（诊断后5年或更长时间），研究人员分析了来自两项回顾性队列研究的数据：圣犹达终身队列研究（SJLIFE）和儿童癌症生存者研究（CCSS）。对诊断为儿童癌症后存活至少5年、有相应的种系全基因组或全外显子组测序数据的患者（即长期儿童癌症生存者），进行前瞻性跟踪随访。

研究共纳入12469名参与者（6172名男性和6297名女性），其中4402名来自SJLIFE队列（自收集第一个生物样本以来的中位随访时间为7.4年[IQR3.1-9.4]），8067名来自CCSS队列（自采集第一个生物标本以来的中位数随访时间为12.6年[2.2-16.6]）。12469人中有641人（5.1%）是癌症易感性变异的携带者，其中SJLIFE队列中有294人（6.7%），CCSS队列中有347人（4.3%）（表1）。1157名参与者发生了随后的恶性肿瘤（SJLIFE中4402人中298人[6.8%]，CCSS中8067人中859人[10.6%]）,其中83人携带癌症易感性变异（表1）。

表1. 本研究参与群体的特点分析

随后发生263例恶性肿瘤相关死亡，其中44例发生在SJLIFE，219例发生在CCSS（表1）。与死亡相关的后续恶性肿瘤类型存在显著差异，导致死亡的最常见的后续恶性瘤类型是中枢神经系统肿瘤（263例死亡中的47例[17.9%]，表2）。包括426例其他原因死亡（103例在SJLIFE，323例在CCSS）和76例未知原因死亡（27例在SJRIFE，49例在CCSS），174名参与者在SJLIFE队列中死亡（中位死亡年龄44.9岁[IQR34.8-52.5]），591名参与者在CCSS队列中死亡，43.9岁[36.7-51.1]）（表1）。

表2. 儿童肿瘤生存者中导致死亡的最常见的后续恶性瘤类型分析

图1. 联合队列中17个基因中原发性癌症诊断的分布（A）和原发性癌症诊断的癌症易感性变异携带者的患病率（B）

图1A提供了联合队列中最常携带癌症易感性变异的前17个基因的参与者中原发性癌症诊断的分布情况。图1B显示了联合队列参与者中癌症易感性变异携带者因儿童癌症诊断的患病率。

表3. 将儿童肿瘤生存者的数据与CDC数据库比对，得出的标准死亡率（SMR）和绝对超额风险（AER）。

在SJLIFE和CCSS中，因随后的恶性肿瘤死亡的标准化死亡率分别为4.7（95%CI 3.4–6.4）和6.3（5.5–7.2），癌症易感性变异携带者的标准化病死率高于两组中的非携带者。相反，在两个队列中，携带者的其他原因死亡率的标准化死亡率仅略高于非携带者。此外，癌症易感变异携带者随后恶性肿瘤相关死亡率的总体绝对超额风险通常高于非携带者（表3）。

表4. 癌症易感性变异携带者状况与后续恶性肿瘤严重程度的关系

在合并队列中，癌症易感性变异状态与随后恶性肿瘤严重程度的增加显著相关（CTCAE分级≥4与分级<4，比值比2.15，95%CI 1.8~4.19，p=0.0085），而在每个队列中进行评估时，携带者和非携带者之间的后续恶性肿瘤严重程度没有统计学上的显著差异（SJLIF:2.54，0.83–10.44，p=0.12；CCSS:2.01，0.98–4.53，p=0.050；表4）。

表5. 儿童肿瘤生存者中诊断出的后续恶性肿瘤（SMNs）的类型

诊断出的最常见的后续恶性肿瘤是乳腺癌（1157名存活者发生的1162例后续恶性肿瘤中，乳腺癌占250例[21.5%][一些患者发生了一种以上的后续恶性瘤]）和甲状腺癌（1162例中的224例[19.3%]）（表5）。

图2. 圣犹达终身队列（A）和儿童癌症生存者研究（B）中癌症易感变异携带者与非携带者的后续恶性肿瘤相关远期死亡率的累计发病率

与SJLIFE（图2A）和CCSS（图2B）中的非携带者相比，癌症易感变异携带者的后续恶性肿瘤相关死亡率的累计发病率显著较高。在首次采集生物样本后的10年内，SJLIFE中，携带者和非携带者的恶性肿瘤相关死亡率分别为3.7%（95%CI 1.2–8.5）和1.5%（1.0–2.1），CCSS中携带者和非携带者的恶性肿瘤相关性死亡率分别为6.9%（4.1–10.7）和2.1%（1.7–2.5）。此外，癌症易感性变异携带者的全因死亡率累计发生率高于两组的非携带者，尽管在SJLIFE中不显著。

表6. 癌症易感性变异携带者的现状与死亡率的关系

在对遗传血统、性别、诊断时年龄和癌症治疗暴露进行调整后，癌症易感性变异的携带者比非携带者有更高的后续恶性肿瘤相关和全因死亡率风险（表6）。

通过将儿童癌症生存者的两大群体与种系基因组或外显子组测序数据相结合，作者通过特定的癌症诊断和癌症易感性基因，全面检查了癌症的发病率和电子癌的继发性变异。在SJLIFE的4402名参与者中，6.7%的癌症易感性变异患病率略高于先前根据SJLIFE 3006名参与者11的子集报告的5.8%的患病率，并且显著高于CCSS的4.3%的患病度。

作者之前的研究发现患有癌症易感性变异的长期儿童癌症生存者患后续恶性肿瘤的风险增加，本研究评估了癌症易感性变异对后续恶性肿瘤相关远期死亡率的影响，去除遗传血统、性别、以及基于时间-事件分析的临床和治疗风险因素，并发现癌症易感性变异携带者的后续恶性肿瘤相关死亡率明显高于非携带者。值得注意的是，癌症的携带者与非携带者相比，易感变异更有可能发展为CTCAE等级为4或更高的恶性肿瘤，这更有可能导致随后的恶性肿瘤相关死亡率。

该研究结果提示增加对癌症易感性变异携带者的监测和筛查（尤其是在具有较高的后续恶性肿瘤外显率和综合征的基因中），可能有助于在早期发现后续恶性肿瘤，利于儿童癌症生存者在随后的恶性肿瘤后有改善的预后。应该采用个性化的方法，例如为癌症的早期检测和预防概述的方法，包括加强对特定风险群体的筛查和对被认为风险最高的人群的预防性治疗。