G&D：董志芳教授团队新研究揭示IRF3与情绪稳定性的关联

焦虑症和抑郁症是具有高社会负担和经济负担的常见情感障碍。越来越多的证据显示，神经元兴奋和抑制的平衡对维持正常的大脑功能至关重要。干扰素调节因子3（IRF3）是先天免疫系统的核心组成部分，最近的研究表明IRF3/IFN-β信号传导途径的激活能够抑制癫痫发作期间海马中的神经元兴奋性，然而关于IRF3在焦虑和抑郁等心理疾病中的作用知之甚少。

重庆医科大学附属儿童医院的董志芳教授团队在本刊发表了题为“Lack of interferon regulatory factor 3 leads to anxiety/depression-like behaviors through disrupting the balance of neuronal excitation and inhibition in mice”的研究论文，揭示了IRF3对于维持神经元兴奋和抑制平衡至关重要，从而在保持情绪稳定性中起到关键作用。

1. IRF3-KO小鼠与空间学习和记忆能力

作者团队构建了IRF3基因敲除（IRF3-KO）小鼠模型（图1A、B），并对IRF3-KO小鼠和野生型 (WT) 小鼠进行Morris水迷宫测试以评估IRF3对空间学习和记忆的影响。结果表明，两组小鼠在 1.5月龄、3月龄和6月龄时，在空间学习过程中逃避潜伏期没有显著差异，在目标象限中花费的时间也没有差异（图1C–E）。这些结果表明，IRF3基因的缺失对小鼠的空间学习和记忆能力没有影响。

图1. IRF3-KO缺失对小鼠的空间学习和记忆没有影响。

2. IRF3-KO小鼠与焦虑/抑郁行为

作者团队进一步通过旷场实验、高架十字迷宫实验、悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST），测试两组小鼠在焦虑和抑郁背景下的行为反应。结果显示，IRF3-KO小鼠在1.5月龄时没有显示出明显的焦虑/抑郁行为，而在3月龄和6月龄时表现出焦虑/抑郁行为。这些结果显示了IRF3的缺失导致小鼠出现与年龄依赖的焦虑和抑郁样行为。

图2. IRF3-KO 小鼠表现出年龄依赖性焦虑/抑郁行为。

3. IRF3表达的恢复与行为变化

作者团队向1.5月龄的IRF3-KO小鼠的脑室微注射携带IRF3的腺病毒（AAV），并通过免疫荧光和Western blotting验证IRF3的表达恢复（图3A、B）。随后的行为学实验显示，恢复IRF3表达的3月龄IRF3-KO小鼠在多个测试中显示出减轻的焦虑/抑郁行为，强调了IRF3在这些行为中的潜在作用（图3C–L）。

图3. 恢复 IRF3 表达可减轻3月龄IRF3-KO小鼠的焦虑/抑郁行为。

4. IRF3缺失与mPFC和海马CA1神经元的过度兴奋

作者团队进一步研究IRF3缺失对情感障碍有关的区域——内侧前额叶皮层 (mPFC) 中神经元的兴奋/抑制平衡的影响。结果显示，IRF3-KO小鼠的mPFC神经元的电生理检查发现了显著的异常。具体来说，虽然静息膜电位（RMP）与WT小鼠保持一致，但IRF3-KO小鼠的神经元显示出较高的放电频率和较低的动作电位阈值。此外，在缺少IRF3的情况下，微小兴奋性突触后电流 (mEPSCs) 明显改变，而恢复IRF3表达在很大程度上逆转了这些变化（图4）。

图4. IRF3-KO 导致 mPFC 神经元过度兴奋。

同样的，作者团队还发现IRF3缺乏引起海马CA1区神经元的过度兴奋，并且恢复IRF3表达会部分逆转这些变化（图5）。

图5. IRF3-KO 导致海马CA1区神经元过度兴奋。

总之，作者团队首次提供证据表明，历来被认为是免疫系统调节器的 IRF3，在维持小鼠情感平衡中承担了重要角色。IRF3的敲除可以显著影响mPFC和海马CA1区域的神经元兴奋性，从而导致年龄依赖性焦虑抑郁共存表型。微注射携带功能性IRF3的AAV可以恢复IRF3表达，并改善IRF3-KO小鼠的行为学和电生理学异常。IRF3可以充当大脑中的情绪稳定剂，并有可能作为治疗情绪障碍的新分子。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001374

引用这篇文章：

Li J, Pang Y, Du Y, et al. Lack of interferon regulatory factor 3 leads to anxiety/depression-like behaviors through disrupting the balance of neuronal excitation and inhibition in mice. Genes Dis. 2023;10(3):1062-1074.