单克隆抗体在多发性骨髓瘤治疗中的应用
2017-06-09 佚名 白血病·淋巴瘤
多发性骨髓瘤（MM）是克隆性浆细胞增殖性疾病，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）等新药的应用使MM患者生存期显着延长，但部分MM患者在治疗过程中出现耐药而影响疗效。单克隆抗体治疗MM作为一种新方案，可使部分患者获益。现就单克隆抗体治疗MM的相关研究进展进行介绍。
多发性骨髓瘤（MM）是克隆性浆细胞增殖性疾病，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）等新药的应用使MM患者生存期显着延长，但部分MM患者在治疗过程中出现耐药而影响疗效。单克隆抗体治疗MM作为一种新方案，可使部分患者获益。现就单克隆抗体治疗MM的相关研究进展进行介绍。
一、单克隆抗体的作用机制
单克隆抗体通过不同的机制与骨髓瘤细胞相互作用，例如通过募集效应细胞从而增加抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），或修复补体以发挥补体依赖的细胞毒效应（CDC）等。其免疫治疗的靶点还可能包括骨髓瘤细胞表面的生长因子受体或黏附分子，同时也可以作用于骨髓微环境，从而发挥抑制血管生成、增强宿主抗肿瘤免疫反应等作用。
二、单克隆抗体的临床应用
1. daratumumab（DARA）
DARA是人源化IgG1-κ型单克隆抗体，与骨髓瘤细胞表面高度表达的CD38分子结合后，通过ADCC、CDC和细胞凋亡等多种机制靶向作用于肿瘤细胞。2015年被批准用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者。
GEN501Ⅰ~Ⅱ期试验[1]和SIRIUSⅡ期试验[2]主要对DARA治疗RRMM患者进行研究。Usmani等[3]将以上两项临床试验的结果进行汇总分析，共有148例患者接受了16 mg/kg DARA的单药治疗。纳入的患者平均已接受过5次治疗，其中86.5%对一种PI和IMiD双重耐药。就单个研究而言，GEN501试验和SIRIUS试验的总体有效率（ORR）分别为35.7%和29.2%，合并ORR为31.1%，其中有3例达到严格意义上的完全缓解（sCR）、4例达完全缓解（CR）、13例达非常好的部分缓解（VGPR）。两项研究的合并中位生存时间（MST）为20.1个月，无进展生存（PFS）时间为4.0个月。在SIRIUS试验中获得PR以上疗效的患者中位生存期未达到，达到疾病稳定（SD）及微小缓解（MR）患者总生存（OS）时间为18.5个月。两项研究表明单药DARA可以使对目前治疗方案难治（包括PI和IMiD）的处于疾病进展（PD）期的患者获益。既往研究发现泊马度胺及卡非佐米单药治疗时ORR仅为18%和24%，因此DARA单药治疗RRMM的疗效可能优于泊马度胺和卡非佐米。
POLLUX和CASTOR两项Ⅲ期临床试验研究了联合DARA治疗RRMM患者。POLLUX试验对DARA联合来那度胺（LEN）+地塞米松（DEX）方案与LEN+DEX方案进行比较，共纳入569例既往接受过至少一线治疗的RRMM患者。与LEN+DEX组相比，DARA+LEN+DEX组的中位PFS明显改善（未达到和18.4个月，P<0.0001），并且各组间缓解程度明显高于LEN+DEX（ORR分别为93%和76%；≥VGPR率分别为76%和44%；CR率分别为43%和19%），PD风险显着降低63%。CASTOR试验共入组了498例接受过≥一线治疗的RRMM患者，比较DARA联合硼替佐米（BOR）+DEX和BOR+DEX方案。在RRMM患者的治疗中加用DARA后显着提高1年PFS率（分别为60.7%和26.9%，P<0.0001），同时使PD风险显着降低61%（P<0.0001）。DARA+BOR+DEX组ORR高于BOR+DEX组（83%和63%，P<0.0001）。两项研究表明，联合使用DARA在早期临床试验中表现出较高的安全性、耐受性和较好的疗效，可减少RRMM患者PD或死亡的风险，为此类患者的治疗带来新的希望。
2. elotuzumab（ELO）
ELO是人源化IgG1-κ型单克隆抗体，靶向作用于骨髓瘤细胞表面信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7，也称为CS1），SLAM7部分表达于NK细胞和CD8+ T细胞，因此ELO不仅能通过NK细胞依赖的ADCC作用诱导肿瘤细胞凋亡，同时还能增强NK细胞抗肿瘤的活性。
尽管ELO单药疗效欠佳，但联合LEN/DEX后ORR可达82%。Eloquent-2的Ⅲ期临床试验证实了联合使用ELO的疗效。纳入的646例既往接受过1~3次治疗的RRMM患者随机分为两组，治疗方案为LEN+DEX联合或不联合ELO（剂量10 mg/kg），联合ELO组的ORR更高（79%和66%，P<0.001），同时PFS时间延长约5个月（19.4个月和14.9个月，P<0.001）。ELO+LEN+DEX与LEN+DEX相比，1年PFS率为68%和57%，2年PFS率为41%和27%（P<0.001）。RRMM患者接受ELO+LEN+DEX治疗后，PD或死亡的风险下降30%。研究表明ELO+LEN+DEX的疗效优于单独使用LEN+DEX。
POLLUX试验和Eloquent-2试验研究了在LEN+DEX的基础上联合使用DARA或ELO，通过对比发现ORR分别为93%和79%，≥VGPR率分别为76%和33%，≥CR率分别为43%和4%，目前的研究数据显示DARA的总体疗效好于ELO，推测可能是因为ELO与DARA相比，缺乏ADCP及CDC作用。
此外，有研究表明使用ELO治疗时，10 mg/kg为安全剂量，肾功能不全患者无需进行调整。目前多项以ELO为基础的联合用药正在研究中。
3. SAR650984（ISA）
ISA是抗CD38的人源化IgG1-κ型单克隆抗体，可通过Fc介导的ADCC、CDC等效应发挥作用。一项Ⅱ期临床试验表明，已接受过治疗的RRMM患者使用ISA单药疗效好，且易耐受，给药剂量≥10 mg/kg时疗效最佳，ORR为24%。亚组间的ORR相似，PFS和OS目前尚鲜见报道。在一项ⅠB期试验中，对于近期使用LEN耐药的24例患者，联合使用ISA 10 mg/kg后ORR为62.5%。随后该试验的两组中期结果显示，使用ISA联合LEN+DEX治疗RRMM患者，ORR为57%，其中VGPR率为33%，且联合用药耐受性好。
4. 程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂
肿瘤细胞表面的PD-L1通过与T淋巴细胞表面PD-1结合，从而抑制细胞因子的分泌及T细胞增殖，许多研究表明PD-1/PD-L1通路与肿瘤的免疫逃逸相关。骨髓瘤微环境中PD-1及PD-L广泛表达，因此对PD-1/PD-L的抑制可能是骨髓瘤免疫治疗的新途径。
nivolumab最初被用于治疗黑色素瘤。在一项研究中共有27例患者接受nivolumab单药治疗，其中18例达到SD，无CR及PR，提示nivolumab单药对RRMM患者可能无效，仍需进一步研究证实。
pembrolizumab（PEMBRO）是抗PD-1抗体，一项Ⅰ期临床试验中对纳入的RRMM患者采用PEMBRO+LEN+DEX方案，ORR为50%，中位缓解时间为11.3个月。在另一项Ⅰ期试验中，对纳入的RRMM患者使用PEMBRO联合POM+DEX，ORR为50%。目前一些关于PEMBRO的临床试验（#NCT02576977、#NCT02579863）正在进行中。
5. 其他
indatuximab ravtansine（BT062）由靶向CD138的单克隆抗体和美登素（DM1和DM4）组成，在一项纳入了15例RRMM患者的Ⅰ~Ⅱ期临床试验中，BT062联合使用LEN+DEX后ORR为78%，最大耐受剂量为100 mg/m2。CR、VGPR各1例，PR 5例，SD 2例。
MOR202是拮抗CD38的人源化IgG1-λ型单克隆抗体，可通过ADCC和ADCP发挥作用。一项Ⅰ/ⅡA期临床试验中，共有16例患者接受MOR202单药治疗，其中2例达VGPR，3例达PR。与DEX联用时ORR为27%，与LEN+DEX或POM+DEX联用时ORR为50%。表明无论是单药还是与LEN或POM等免疫调节药物联用，均具有一定的临床疗效。
Milatuzumab是人源化的CD74抗体，一项Ⅰ期临床试验中共纳入25例RRMM患者，16 mg/kg为安全剂量，未观察到客观疗效，共5例患者达到SD。
双特异性单链抗体（BiTE）是将2个不同抗体的重链和轻链可变区链接在一条肽链上，即具有2个抗原结合部位，可以同时与T细胞（通常为CD3）及肿瘤细胞表面的抗原分子结合。目前CD3-CD38和CD3-CD138 BiTE正在进行临床研究。同时一项关于B细胞成熟抗原BiTE抗体的Ⅰ期临床试验（#NCT02514239）正在进行当中。
三、单克隆抗体的不良反应
1. 输注反应（IRR）
IRR是单克隆抗体最常见的不良反应（AE）。临床试验中给予DARA和ELO后部分患者出现发热、畏寒、胸部不适、头痛、乏力等症状（大部分为1~2级）。若无禁忌，推荐在给予单克隆抗体治疗前可使用抗组胺药、对乙酰氨基酚或激素，以降低IRR发生率及持续时间。当出现IRR后，停止输注单克隆抗体直至症状缓解（ELO为缓解或降至1级）才可继续使用，并在原输液速度基础上减慢，确保患者可耐受后逐步上调输液速度。与其他单克隆抗体不同的是，当ELO联合LEN+DEX后与对照组相比，患者出现3~4级淋巴细胞减少（77%和49%），推测可能是由于ELO对淋巴细胞和NK细胞具有免疫作用。
2. 感染
ELO联合LEN/DEX后与对照组相比，感染发生率分别为81%和74%，其中水痘发生率高于对照组。除了带状疱疹外，机会性感染发生率未增加。ELO与DARA可导致带状疱疹病毒再次激活，因此推荐在使用ELO和DARA治疗前、后给予预防带状疱疹病毒的相应治疗。在上呼吸道感染方面，CASTOR试验显示，与对照组相比感染风险为25%和18%，POLLUX为32%和21%，但研究数据未提供P值，因此仍需进一步研究。
3. 周围神经病变（PN）
CASTOR试验中患者出现PN，与对照组相比发生率分别为47%和38%，但因PN为接受BOR治疗后的不良反应之一，因此尚缺乏充分证据表明DARA可导致PN。
四、单克隆抗体干扰实验室检查结果
1. 间接抗人球蛋白试验（Coombs）
DARA与红细胞表面的CD38结合后导致抗体检查和间接Coombs试验结果假阳性。二硫苏糖醇（DDT）可以使红细胞表面的CD38变性以防止与DARA相互作用，其中Kell血型系统对DDT处理敏感的问题可通过提供Kell-血制品得到解决。DARA对ABO/RhD血型鉴定影响较小，但对实验室检测的干扰作用可一直持续到停止治疗后的6个月。因此应在DARA治疗前进行血型鉴定，并且在后续的治疗（特别是输血）及检查时告知医生及输血科曾接受过DARA治疗。
2. 通过电泳和（或）免疫固定电泳（IFE）评估疗效
血清蛋白电泳（SPEP）可识别M蛋白并定量，通过IFE对M蛋白进行分型并评价疗效是否达到CR。检测时，DARA与M蛋白共同迁移，导致M蛋白的检测结果高于实际水平，同时非IgG-κ型患者接受DARA治疗后也可出现低浓度IgG-κ型M蛋白。目前正在研究新的检测方法，试图改变DARA在凝胶上的迁移速率，从而减少误诊。
3. 流式细胞术识别浆细胞
DARA这类抗体和浆细胞表面CD38结合后，导致通过CD38检测浆细胞变得困难，而且使残留MM细胞表面CD38表达减少，此现象可持续约6个月（距离上一次输注）。isatuximab和MOR202也可出现类似影响。CD229，CD269（BCMA）和CD319（SLAMF7）等有望成为新的浆细胞标志物，同时在使用新一代测序技术检测微小残留病（MRD）时，免受抗体治疗的影响。
单克隆抗体的开发和进展使MM治疗迈入新时代，但若要明确其对患者生存期的影响及用药后出现的不良反应，仍需多中心的临床试验进一步研究。
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