盘点：肾疾病进展盘点
2019-01-26 AlexYang MedSci原创
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Can
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
肾细胞癌（RCC）是世界范围内最常诊断的泌尿道恶性肿瘤之一通常与遗传和细胞过程的异常有关。最近，有研究人员通过分析癌症基因组（TCGA）数据库，筛选出了ERCC6L作为一个候选基因。与正常肾组织相比，ERCC6L在ccRCC组织中表达量的增加，因此它可能与RCC的发展有关，并且可能与癌症的预后相关。证据表明ERCC6L是哺乳动物细胞分裂的一个不可缺少的重要组分，但是并没有表明ERCC6L在致瘤中的作用。
研究人员通过RT-PCR实验表明了ERCC6L的mRNA表达水平在RCC组织中上调。另外，组织芯片（TMA）免疫组化研究研究表明了ERCC6L的染色评分与癌症Fuhrman等级呈现正相关关系。之后，当特异性shRNA降低了ERCC6L的表达之后，786-O和Caki-1的细胞活力显著下降，而细胞凋亡被诱导。同时，转化了shRNA的RCC细胞生长速度显著减慢。这些证据表明了ERCC6L在体内和体外试验中调控RCC细胞活力具有作用。进一步的是，786-O细胞中ERCC6L敲除后的基因芯片和蛋白免疫印迹分析表明了MAPK信号途径参与了ERCC6L对RCC细胞过程的调控。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了ERCC6L在RCC的发展过程中很可能具有促进作用。因此，进一步的研究是需要的，从而来探究ERCC6L作为RCC新治疗靶标的可能性。
最近，有研究人员通过结合临床和遗传信息为KIRC患者构建了更加精确的预测模型，通过动态更显的方法来监测疾病的恶化。研究人员通过从临床和遗传模型中获得交叉炎症的预后指标，组合了2种信息来源到超级学习模型中，通过使用里程碑意义的方法从而在组合模型中引入时间变化的影响，进一步达到实时动态预测的目的。
研究人员发现，他们的超级学习模型具有更好的预后表现，原因是它不仅能够利用目前文献中构建或者报道的更好的临床预后模型，同时还能够组合基因组水平的信息来增强预测效果。除此之外，研究人员基于超级学习模型利用动态更新的方式勾勒了4名代表性患者的致死曲线。研究人员发现能够通过合适的治疗有效的减少2个预后指标值，这也许能达到得控制患者死亡的目的。
最后，研究人员指出，在超级学习模型中组合临床和遗传信息能够改善预后表现和产出更加准确的动态预测结果。医生能够通过动态更新疾病状态监测给予患者更好的的个性化治疗，同时该模型也能给出候选的预后因素用于未来的研究。
肾脏和泌尿道（CAKUT）先天性异常时是小儿肾衰竭的主要原因。最近，有研究人员在2824个案例和21498个对照中对拷贝数变异（CNVs）进行了全基因组分析。
研究发现，那些受影响的个体具有显著更多的稀有外显子（即影响编码区域）CNVs，并且这些受影响的个体在已知的基因组病方面富集。肾脏畸形（KA）案例主要富集在外显子CNVs上，包含GD-CNVs和新的缺失；阻塞性尿路并（OU）则具有更低的CNV负担，且GD-CNVs的发生率适中；膀胱输尿管反流（VUR）具有最低程度的GD-CNVs，但是富集于新的外显子CNVs，尤其是复制数量。另外，6个位点（1q21， 4p16.1-p16.3， 16p11.2， 16p13.11， 17q12 和22q11.2）占据了GD-CNVs患者的65%。在17q12， 4p16.1-p16.3和22q11.2位点的缺失对KA具有特异性；16p11.2位点表现出了广泛的基因多效性。最后，研究人员利用一个多学科的综合方法，在16p11.2微缺失综合症中鉴定了TBX6是CAKUT亚型的驱使因子。
急性肾损伤（AKI）是一种常见的与活性氧（ROS）相关的肾脏疾病，每年都能够引起巨大的死亡人数，然而，该疾病的支持性治疗只有在诊所中才可以进行。能够具有在肾脏中高速积累的抗氧化物的开发是迫切需要的，从而来帮助阻止AKI。
最近，有研究人员报道了基于钼的多金属氧酸盐（POM）纳米晶簇且肾脏优势吸收作为一种新的保护肾脏的纳米抗氧化药物。这些POM纳米晶簇含有钼离子不稳定的可变的价态，具有清除有害的ROS的能力。他们的结果阐释了POM纳米晶簇能够有效减轻AKI在小鼠中的临床症状，并且与肾脏中动态PET成像、血清测试、肾脏组织染色和生物标记检测结果一致。
最后，研究人员指出，POM纳米晶簇对活体动物AKI的治疗性作用表明了POM纳米晶簇在AKI患者治疗中是有应用价值的，同时也包括了其他ROS相关的疾病。
一些肥胖相关的因素与肾细胞肿瘤（RCC）相关，但是是哪一个因素能够直接涉及到风险仍旧不清楚。最近，有研究人员利用遗传标记作为风险因素替代物，并且评估了这些标记与RCC风险的关系。
研究人员鉴定了与肥胖测量、血压、脂肪、2型糖尿病、胰岛素和葡萄糖相关的遗传标记来作为工具变量，并在全基因组关联分析（GWAS）中与RCC风险的相关性进行了评估。研究包括了10784名RCC患者和20406名对照参与者。研究发现，孟德尔随机化（MR）分析表明了更高的身体质量指数增加了RCC风险（ORSD： 1.56， 95%CI 1.44-1.70），类似的情况也存在于腰臀比（ORSD： 1.63， 95% CI 1.40-1.90）和体脂比（ORSD： 1.66， 95% CI 1.44-1.90）。分析进一步表明了更高的胰岛素（ORSD： 1.82， 95% CI 1.30-2.55）和舒张压（(DBP； ORSD： 1.28， 95% CI 1.11-1.47），而非收缩压（ORSD： 0.98， 95% CI 0.84-1.14）增加了RCC风险。RCC风险与脂肪、2型糖尿病或者空腹血糖没有相关性。
最后，研究人员指出，他们的研究为胰岛素在RCC病因学上的作用提供了新的证据，同样也证实了肥胖和DBP能够影响RCC风险。
肾脏和尿道先天性异常（CAKUT）包括有各种先天性肾脏结构缺失。CAKUT是儿童中慢性肾衰竭和晚期肾病的主导诱因。在人类和动物模型中的研究确定了CAKUT的产生具有很大的遗传倾向。之前的证据表明了人类TBX6编码区变异可能通过基因的剂量缺陷引起CAKUT。然而，TBX6非编码区变异在CAKUT中可能的参与情况仍旧不清楚。
最近，有研究人员阐释了269名中观CAKUT患者中的TBX6的DNA测序结果和拷贝数分析结果。有趣的是，研究人员在个别CAKUT受试者个体中鉴定了2个杂合的TBX6非编码区变异。分别是c.769-7delT和3'非翻译区变异（c.1392C>T）。在ExAC数据库中，这2个TBX6非编码变异在人类群体中是新的并且是极度稀有的。与野生型相比，微基因剪接试验表明了TBX6 c.769-7delT变异能够显著的减少TBX6内含子5的剪切效率。
最后，研究人员指出，他们在人类CAKUT中鉴定了TBX6的一个新的变异，表明了TBX6非编码区变异能够影响基因表达，并且可能潜在的参与了人类CAKUT。
小眼畸形相关转录因子（MiT）家族转移肾细胞癌具有多样的基因融合特征，并且涉及了TFE3或者TFEB基因。TFE3基因的多重5'融合成员已经被报道，包括了ASPSCR1， CLTC， DVL2， LUC7L3， KHSRP， PRCC， PARP14， NONO， SFPQ1， MED15和RBM10。这些融合基因中的每一个都能够激活TFE3的转录，可以通过免疫染色技术手段来进行检测。
最近，有研究人员利用靶向RNA测序技术，在5个TFE3免疫组化阳性转移肾细胞肿瘤中鉴定了TFE3融合基因成员。研究发现，其中3个案例表现出已知的融合：ASPSCR1-TFE3， MED15-TFE3和RBM10-TFE3。然而，2个案例表现出了未报道的NEAT1-TFE3和KAT6A-TFE3融合转录。NEAT1-TFE3 RCC出现在一名59岁的男性中，并表现出了与NEAT2(MALAT1)-TFEB t(6；11)肾细胞癌重叠的形态特征，包括了嗜酸性细胞质的双相肺泡/嵌套肿瘤细胞。KAT6A-TFE3肾细胞癌表现出了TFE3/Xp11肾细胞癌的典型形态特征，包括了乳突，嗜酸性细胞质、局灶清除和丰富的砂粒体。KAT6A基因融合在一些急性髓性白血病案例中报道，并且在固体肿瘤中还没有报道。
最后，研究人员指出，他们的研究凸显了TFE3转移肾细胞癌的遗传复杂性；并且还指出RNA测序是阐释潜在遗传机制的有利工具。
肾小管囊性细胞癌是一种独特的肿瘤，最近被世界卫生组织分类为一种新的肾肿瘤实体。之前，不同的研究报道了该癌症类型与其他肾细胞瘤相关，包括肾乳头状细胞癌、富马酸水合酶缺乏性癌和其他类型，很可能是因为这样的癌症具有不同的管囊结构变异量。另外，关于这些肿瘤分子特性的已经公布的数据结果并不一致。
最近，有研究人员利用二代测序技术、X和Y染色体荧光原位杂交研究了9种纯粹的肾小管囊性细胞癌，从而调查是否这些癌症表现出了独特的特性或者具有任何已知的其他类型肾细胞癌变异/分子特性或者拷贝数变异。研究发现，所有9种肾小管囊性细胞癌均存在9号染色体的缺失、17号染色体的获得和Y染色体的缺失，并且均没有其他类型肾癌表现的变异特性，包括富马酸水合酶缺乏性肾癌中的变异特性。另外，研究人员在其中的2种癌症中检测出了KMT2C和KDM5C染色质修饰基因的复发性变异。因此，在临床和病理水平上严格来讲，肾小管囊性细胞癌的基因组特性是与其他类型的肾细胞癌是不同的。
最后，研究人员指出，他们的发现支持了肾小管囊性细胞癌应该通过严格的形态标准来诊断，并且是在纯粹的类型下；不同的乳头、低分化以及其他结构模式的存在很可能不属于肾小管囊性细胞癌。
透明细胞肾细胞肿瘤（ccRCC）与泛素调节的蛋白质的降解的缺失密切相关。最近，有研究人员报道了E3连接酶亚单元Cullin 5（CUL5）的缺失能够促进染色体的不稳定性，并且可以作为ccRCC的一个独立的阴性预后因素。
研究人员指出，CUL5最初是从RNA干扰筛选中鉴定的，并且是一个新的中心体复制控制调控因子。CUL5的缺失能够快速的促进中心粒过度复制和有丝分裂错误产生。CUL5的下调同样能够引起DNA损伤的增加，具体是干扰了DNA双链断裂修复过程。研究人员利用免疫组化染色发现，CUL5蛋白的表达比大多数RCCs的水平都要低。TCGA ccRCC重分析群体表明了CUL5基因表达的减少或者CUL5的缺失与更差的患者生存显著相关。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了CUL5可以作为一个新的肿瘤抑制因子，并且具有ccRCC的预后相关性。另外，CUL5与维持基因组稳定性过程也紧密相关。
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很好！
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