围术期常用的氟比洛芬酯注射液，除了镇痛还有哪些作用？

『氟比洛芬酯注射液』，自2004年于我国上市以来，已逐渐成为临床上常用的静脉注射用非甾体类抗炎镇痛药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。因氟比洛芬酯起效迅速，作用时间长，并具有靶向镇痛等特点，以氟比洛芬酯为代表的多模式镇痛在腔镜及骨科手术镇痛中发挥着重要作用[1]。

随着研究进一步深入，发现围术期应用氟比洛芬酯注射液亦可表现出重要的非镇痛作用，包括保护机体重要脏器、改善术后患者免疫功能、预防肠系膜牵拉综合征、抑制苏醒期躁动、减轻术后认知功能损害等。本文将结合近年来相关研究，综述围术期应用氟比洛芬酯注射液非镇痛作用的研究进展。

01 药理学

氟比洛芬酯注射液是氟比洛芬酯的静脉注射用脂微球载体制剂，以脂微球为药物载体，内包裹的氟比洛芬酯在体内水解成活性代谢产物-氟比洛芬。氟比洛芬是一种非选择性环氧合酶抑制剂，通过抑制中枢和外周环氧合酶产生，减少花生四烯酸转化为血栓烷素及前列腺素，从而阻断对内源性炎症介质的伤害性疼痛反应[2]。

和非脂微球制剂相比，氟比洛芬酯注射液易于跨越细胞膜，在手术创伤及炎症部位聚集，并通过控制内包裹的氟比洛芬酯释放，从而达到缩短镇痛起效时间、靶向镇痛及延长镇痛时程等作用[1]。

氟比洛芬酯注射液临床使用剂量为1-2 mg/kg，静脉给药后6-7分钟氟比洛芬在血中浓度达到最高 8.9 μg/ml，半衰期为5.8小时。静注氟比洛芬酯 0.5 mg/kg与肌注喷他佐辛3 mg/kg作用相当，而镇痛持续时间长于喷他佐辛。

02 重要脏器保护作用

2.1 减轻脑缺血-再灌注损伤

脑缺血-再灌注损伤是指脑血流灌注量减少一定时间后，恢复血液再灌注后部分脑组织的功能障碍及结构损伤反而加重，机制包括自由基过氧化、兴奋性氨基酸的毒性、神经细胞凋亡、血脑屏障损伤、细胞内钙离子超载、炎症反应等作用。

在刘[3]等人的研究中，接受氟比洛芬酯组大脑中动脉栓塞模型大鼠再灌注72小时后神经功能缺损评分明显高于脂微球制剂组及空白对照组，脑梗死灶容积百分比显著降低，其中氟比洛芬酯5 mg/kg组脑梗死灶容积百分比明显高于氟比洛芬酯10 mg/kg及20 mg/kg组，指出静注氟比洛芬酯对大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤具有保护效应，且在一定剂量范围内可能存在剂量依赖关系。

Wu[4]等人研究表明，氟比洛芬酯预处理可逆转脑缺血-再灌注损伤大鼠肿瘤坏死因子-α，白介素1β，血栓素B，核因子活化B细胞κ轻链增强子，水通道蛋白4和9的过表达，提示氟比洛芬酯可能通过抑制炎症、减轻脑水肿以保护大脑免受脑缺血-再灌注损伤。

缺氧状态下，血管内皮细胞环氧合酶-2表达增加，其持续性过度表达可加重脑缺血-再灌注损伤。研究[5]指出，氟比洛芬酯6 mg/kg、12 mg/kg预处理能显著下调大脑中动脉栓塞模型大鼠梗死侧海马匀浆环氧合酶-2 mRNA和缺血半暗带环氧合酶-2蛋白的表达，降低脑缺血-再灌注损伤所致的血浆血栓素A2的升高。提示氟比洛芬酯在发挥脑缺血-再灌注损伤的保护作用时，可能是通过抑制环氧合酶以维持脑血管中血栓烷素及前列腺素的平衡，减少氧自由基生成，减轻氧化应激损伤，并降低参与神经炎性反应的细胞毒性作用，从而减轻血管源性脑水肿和神经元损伤。

2.2 减轻肺损伤作用

肺损伤是机械通气状态下常见的并发症，围术期肺损伤包括单肺通气相关性损伤、内毒素性肺损伤、缺血再灌注相关性肺损伤及双肺通气相关性肺损伤。

Chai[6]等人对60名行食管癌切除术的患者研究发现，切皮前15 min接受氟比洛芬酯 100 mg组单肺通气状态下氧分压和肺内分流率高于脂肪乳剂对照组，血浆中血栓烷素B2和6-酮-前列腺素F1α水平相对较低，提示氟比洛芬酯可减轻单肺通气所致的炎症反应。

在一项基础研究中，柴[7]得出和静注脂多糖组比较，氟比洛芬酯组大鼠动脉二氧化碳分压、肺组织湿/干重比值和肺含水量降低，氧分压和氧合指数升高，血清血栓烷素B2、6-酮-前列腺素F1α、白介素lβ、白介素6和肿瘤坏死因子-α浓度降低，且肺组织病理学损伤较脂多糖组轻，提示氟比洛芬酯预处理可抑制环氧合酶活性，减少前列腺素的合成以减轻内毒素性肺损伤。

武[8]等人认为氟比洛芬酯可减轻大鼠肺缺血再灌注损伤，其机制与抑制核因子活化B细胞κ轻链增强子活化，改善B淋巴细胞瘤-2及其相关的X蛋白平衡，进而抑制细胞凋亡有关。张[9]等人研究结果表明，与空白对照组比较，氟比洛芬酯组肺氧合功能和呼吸动力学改善，气道峰压、气道平台压降低，肺顺应性升高，术后肺功能异常率、血清肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-8的浓度降低，提示术前及术后应用氟比洛芬酯对开胸手术病人有肺保护作用。

2.3 减轻肝缺血再灌注损伤

肝缺血再灌注损伤可发生在肝移植和肝切除术中，也可发生在休克全身缺氧状态下。肝缺血再灌注损伤可致线粒体功能障碍、实质细胞死亡和细胞毒性炎症反应，严重时可造成显著的病死率及发病率。而研究表明氟比洛芬酯预处理对肝缺血再灌注损伤具有保护作用。

李[10]等人发现，全身麻醉诱导前给予氟比洛芬酯 1 mg/kg组再灌注1小时、6小时超氧化物歧化酶高于对照组，而肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-8和丙二醛低于对照组，提示应用氟比洛芬酯预处理可清除肝叶切除术后持续增加的自由基，减轻肝脏再灌注损伤程度。

Fu[11]等人研究发现，在肝缺血再灌注损伤前使用氟比洛芬酯预处理可抑制线粒体通透性转变孔的开放及使糖原合成酶激酶-3β失活，从而减轻肝细胞损伤，血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的表达水平显著降低。

Ito[12]研究表明，肝缺血再灌注损伤可导致肝微血管和非灌注窦依附的白细胞大量增多，血浆中谷丙转氨酶和肿瘤坏死因子-α水平也显著增加。而环氧合酶抑制剂能显著减轻微循环功能障碍和降低谷丙转氨酶和肿瘤坏死因子-α表达。结果证实，环氧合酶在肝缺血再灌注损伤中发挥着重要作用。

此外，有研究表明通过应用环氧合酶-2抑制剂或基因敲除抑制环氧合酶-2可显著减轻肝缺血再灌注损伤反应[13]。而氟比洛芬酯作为一种强效的非选择性环氧合酶抑制剂，可通过降低环氧合酶活性，从而减少相关炎症因子的释放，达到减轻肝缺血再灌注损伤的作用。

2.4 减轻心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤是指心肌缺血一定时间后即使恢复血液灌注，仍会产生心肌功能障碍和结构损害。心肌缺血再灌注损伤是急性心肌梗死心肌损伤加重的主要原因。

在461例急性心肌梗死患者中，氟比洛芬酯组6个月再梗死率（3%）明显低于安慰剂组（10.5%）[14]。张[15]等人研究中，于手术切皮前15 min给予心脏瓣膜置换术患者氟比洛芬酯1 mg/kg、2 mg/kg，发现停心肺转流后4小时、24小时及48 小时血浆中肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶浓度较脂肪乳剂组低，提示氟比洛芬酯预处理可抑制炎性细胞因子过度释放，从而减轻围心肺转流期的心肌损伤。Zhang[16]等人认为，氟比洛芬酯预处理通过减少炎症因子的表达，抑制炎症和氧化应激来保护H9c2心肌细胞免受损伤。

NSAIDs对心血管事件的风险一直存在争议，普遍认为，环氧合酶-2抑制剂会增加心肌梗死的风险。万络胃肠结果研究（n=8076）和塞来昔布长期关节炎安全性研究（n=8059）显示，环氧合酶-2抑制剂的年心肌梗死率显着高于安慰剂组[17]。而一些学者认为，由于环氧合酶-1具有抗血小板聚集的能力，氟比洛芬酯则被认为不构成心血管危险。因此，氟比洛芬酯对心肌缺血再灌注损伤是否有明确的保护作用，仍需多中心、大样本的前瞻性机对照试验进一步证明。

03 免疫保护

目前，外科手术仍为绝大多数肿瘤疾病最重要、最有效手段，尽管手术可以切除肿瘤患者的原发病灶，但手术及麻醉导致的炎症反应及免疫抑制对肿瘤细胞的转移和复发有着重要的影响。

麻醉、手术创伤导致应激性神经—内分泌功能紊乱，机体大量分泌糖皮质激素、内啡肽等，影响T细胞表面对特异性抗原的表达，患者术后CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD4+T/CD8+T淋巴细胞和自然杀伤细胞（Natural killer cell, NK）活性下降。

Shen等人探讨吗啡联合氟比洛芬酯对胃癌术后镇痛药对患者免疫系统的影响，发现吗啡联合氟比洛芬酯组患者吗啡消耗量减少，术后24小时CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T的表达均高于单纯吗啡组，认为吗啡联合氟比洛芬酯可减轻胃癌手术患者术后免疫抑制[18]。

此外，Wen等[19]人的研究发现，与单独使用芬太尼相比，使用氟比洛芬酯联合芬太尼行乳腺癌改良根治自控镇痛的患者术后镇痛药消耗量更少，血清中血管内皮生长因子，肿瘤坏死因子-α及白介素-1β浓度水平均要更低，提示氟比洛芬酯能够有效抑制炎性细胞因子和促肿瘤因子的释放，抑制围术期炎症反应，改善机体抗肿瘤免疫反应。

另外一项动物实验研究显示，氟比洛芬酯能够抑制裸鼠宫颈癌移植瘤的生长，且剂量越大抑制作用越强，并抑制癌组织中前列腺素E2的表达。Huang[20]等人的回顾性研究也发现，与围术期未使用氟比洛芬酯的肺癌患者，使用氟比洛芬酯者其术后五年生存率显著提高。

一方面，氟比洛芬酯通过阻断前列环素对免疫细胞的抑制作用，调节机体免疫反应，抑制肿瘤生长和增殖；另一方面，阿片类药物通过调节免疫细胞表面的μ受体激活神经激素传导，促进糖皮质激素和儿茶酚胺的释放，造成机体免疫抑制，而氟比洛芬酯可减少围术期阿片类药物用量，从而减轻阿片类药物的免疫抑制作用。

04 预防肠系膜牵拉综合征

肠系膜牵拉综合征主要发生于腹部外科手术中，肠系膜血管及其分支受到牵拉，造成血压下降、心率增快、面部潮红及脉氧饱和度下降等临床表现。张[21]等人选择择期于全麻下行开腹胃肠手术患者60例，与生理盐水组比较，氟比洛芬酯50 mg组牵拉肠系膜后各时点血浆6-酮-前列腺素F1α浓度降低，牵拉肠系膜后各时段肠系膜牵拉综合征发生率低，提示氟比洛芬酯预先给药可有效地预防老年患者肠系膜牵拉综合征的发生。

Takahashi[22]等人首次探索肠系膜牵拉综合征发生后静注氟比洛芬酯对肠系膜牵拉综合征的影响，结果发现，相较于术前静注组，发生后静注组和空白对照组的患者在肠系膜牵拉后血浆中6-酮-前列腺素F1α值显著增加，伴随血压明显下降；而发生后静注组在使用氟比洛芬酯后6-酮-前列腺素F1α值下降明显，血压恢复更快，苯肾上腺素使用量低于对照组。

一些学者认为，前列环素是导致肠系膜牵拉综合征相关临床表现的主要原因，牵拉肠系膜血管床时，可诱发血管内皮细胞环氧合酶活化并释放大量前列环素，引起外周动脉扩张，循环阻力下降，从而诱发肠系膜牵拉综合征。而氟比洛芬酯预处理则可抑制前列环素的生成，从而有效预防肠系膜牵拉综合征的发生。

05 预防苏醒期躁动

苏醒期躁动为全身麻醉患者苏醒期常见的并发症，可有异常兴奋，躁动不安和定向障碍等临床表现，严重时可对患者的生理功能、手术效果、术后恢复产生不良影响。

张[23]等人研究发现，和空白对照组比较，切皮前和/或缝皮时静注氟比洛芬酯后老年患者苏醒期躁动评分显著降低，Ramsay镇静评分升高，且术后未发生不良反应，提示静注氟比洛芬酯可安全有效预防老年患者躁动。

姜[24]等人选择择期行口腔颌面部肿瘤手术患者80例，于术毕前30分钟静注氟比洛芬酯50 mg及右美托咪定0.25 μg/kg，患者氟比洛芬酯发生率大大降低，拔管期心血管反应亦明显减轻。Geng[25]等人研究提示，术前给予氟比洛芬酯100 mg不仅能增强舒芬太尼的镇痛作用，还可降低苏醒期躁动评分和拔管后Ramsay镇静评分，并抑制全身炎性细胞因子的释放。

李[26]对60例全麻下行扁桃体和腺样体摘除术的患儿研究发现，于插管后静注氟比洛芬酯1 mg/kg，在小儿苏醒期躁动发生率上，空白对照组为55%，氟比洛芬酯组为5%，提示氟比洛芬酯用于小儿扁桃体和腺样体切除术可减少患儿苏醒期躁动的发生。

苏醒期躁动影响因素众多，其中，手术创伤所致的疼痛是患者术后躁动的一大要素。已有研究证实，在术前及术中充分镇痛下，患者苏醒期躁动发生率显著下降。而氟比洛芬酯则可能通过其抗炎镇痛作用以降低全身麻醉苏醒期躁动的发生率。

06 减轻术后认知功能损害

术后神经认知功能障碍是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，主要表现包括术后伴有记忆力减退、语言理解能力受损、注意力变差及社会适应能力下降等。

田[27]等人对行骨科手术的老年男性患者研究发现，麻醉诱导后静注氟比洛芬酯50 mg与脂肪乳组术后认知功能障碍发生率分别为30%和33%，简易智力状态检查量表评分比较无统计学差异，提示氟比洛芬酯应用于骨科老年男性病人，不增加术后早期认知功能障碍的风险。

而Wang[28]等人采用混淆评定量表对老年非心脏手术患者进行术后谵妄评价，结果表明，70岁以上患者中，舒芬太尼联合氟比洛芬酯组术后谵妄发生率明显低于舒芬太尼组，认为静注氟比洛芬酯可降低70岁以上非心脏手术患者术后谵妄发生率。

术后神经认知功能障碍的发病核心机制之一是细胞因子介导的炎症反应。手术及麻醉可造成中枢炎性反应，激活释放多种炎性细胞因子，如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α等；当中枢炎性反应过度时，始发的炎性因子可通过干扰神经元的活性，影响突触传递功能，或释放具有神经毒性的自由基，导致强烈的氧化应激反应，造成神经细胞的损伤及死亡来损害记忆功能。

张[29]等人采用反向高压液相色谱法，测定于脊髓麻醉下手术患者静注氟比洛芬酯后脑脊液和外周血中氟比洛芬的浓度，证实氟比洛芬可在脑脊液分布。氟比洛芬酯可通过抑制环氧合酶活性，抑制患者术后中枢炎性细胞因子的释放，从而减少手术创伤及麻醉对患者术后认知功能的影响。

07 总结

综上所述，作为强效的非选择性环氧合酶抑制剂，围术期应用氟比洛芬酯注射液不仅可以提供良好的辅助镇痛作用，还可保护脑、肝、肺、心等重要脏器，改善手术患者免疫功能，预防肠系膜牵拉综合征，抑制全身麻醉苏醒期躁动、减轻老年患者术后认知功能损害等。然而目前相关研究相对缺乏，氟比洛芬酯注射液潜在的其他非镇痛作用仍需更多的研究进一步探索。

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