Blood:引发多种血液病(包括恶性肿瘤)的4个IKAROS胚系突变

2020-09-03 QQY MedSci原创

IKAROS是一种形成同/异质二聚体的转录因子,可调节淋巴细胞的发育和功能。影响IKAROS N末端DNA结合域的胚系突变,以单倍体剂量不足或显性消极方式引起免疫缺陷。

IKAROS是一种形成同/异质二聚体的转录因子,可调节淋巴细胞的发育和功能。影响IKAROS N末端DNA结合域的胚系突变,以单倍体剂量不足或显性消极方式引起免疫缺陷。

在近期发表在《血液》杂志上的“Germline IKAROS dimerization haploinsufficiency causes hematologic cytopenias and malignancies”一文中,研究人员概述了4个通过单倍体剂量不足影响IKAROS的N末端二聚体化功能域的IKAROS胚系杂合突变,来自4个不相关的家庭。

多数患者表现为血液病,包括血细胞减少(血小板减少、贫血、中性粒细胞减少)/Evans综合征和恶性肿瘤(T-ALL、Burkitt淋巴瘤)。这些突变存在部分或完全的形成同/异质二聚体的缺陷,但不影响野生等位基因的功能。
(各突变型IKAROS的蛋白稳定性)
 
此外,这些突变还会改变IKAROS基因调控的关键机制,包括类泛素化、蛋白稳定性以及核小体重构和去乙酰化酶复合物的招募;但没有一个会影响N末端DNA结合。

这些C末端二聚化突变主要与血液病相关,表现为二聚化单倍体不足、不完全临床外显,并且在其作用机制上与既往报道的等位基因变体不同。

综上所述,二聚化突变增加了IKAROS相关疾病,展现了基因型-表型的相关性。

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