在大型动物模型中解开肺动脉高压引起的右心室硬化的机制

研究背景：

肺动脉高压 (PHT) 是一种破坏性疾病，存活率很低。 在 PHT 中，慢性压力超负荷导致右心室 (RV) 重塑和硬化； 因此，阻碍舒张充盈和心室功能。 多种机制导致 RV 硬化，包括壁增厚、微结构解体和心肌硬化。 每种机制的相对重要性尚不清楚。 我们的目标是使用大型动物模型以及成像、实验和计算方法来解开这些机制。

研究方法：

我们通过肺动脉结扎法在 8 只绵羊中诱导 PHT。 八周后，对心脏进行解剖和弥散张量 MRI，以表征壁增厚和微观结构紊乱。 此外，心肌样本进行了组织学和基因表达分析以量化成分变化和机械测试以量化心肌硬化。 所有发现都与 12 只对照动物进行了比较。 最后，我们使用计算模型来理清每种加固机制的相对重要性。

研究结果：

首先，我们发现 PHT 动物的 RV 在底部和游离壁增厚最多。 此外，我们发现 PHT 诱导过度的胶原蛋白合成和微观结构解体，这与纤维化基因表达增加一致。 我们还发现心肌本身明显变硬。 重要的是，心肌硬化与过量的胶原蛋白合成显着相关。 最后，我们的标准化 RV 压力-容积关系模型预测，心肌僵硬对 RV 硬化的影响明显大于其他机制。

研究结论：

总而言之，我们发现 PHT 会导致壁增厚、微结构紊乱和心肌硬化。 这些重塑机制在空间和方向上都是相关的。 使用建模，我们表明心肌僵硬是 RV 硬化的主要原因。 因此，心肌硬化可能是 PHT 进展的重要预测因子。 鉴于心肌硬度和胶原蛋白合成之间的显着相关性，胶原蛋白敏感成像方式可能有助于非侵入性地估计心肌硬度和预测 PHT 结果。

参考文献：

Kakaletsis S, Malinowski M, Mathur M, Sugerman GP, Lucy JJ, Snider C, Jazwiec T, Bersi M, Timek TA, Rausch MK. Untangling the mechanisms of pulmonary hypertension-induced right ventricular stiffening in a large animal model. bioRxiv [Preprint]. 2023 Apr 6:2023.04.03.535491. doi: 10.1101/2023.04.03.535491. PMID: 37066294; PMCID: PMC10104078.