【盘点】2020年7月23日Blood研究精选

2020-07-25 MedSci原创 MedSci原创

2020年7月23日Blood研究精选

【1】CDK6、NUP98融合蛋白与急性髓系白血病
 
 
与核孔蛋白98 (NUP98)相关的融合蛋白在急性髓系白血病(AML)中反复出现,且与预后不良相关。近日研究人员发现不同的NUP98融合蛋白可解除一组常见的转录靶点的调控,这些靶点或可用于靶向治疗。
 
在小鼠模型中,通过将NUP98融合蛋白的染色质占位谱与体内急性融合蛋白失活后的转录组谱进行整合分析,研究人员定义了NUP98融合蛋白的直接转录靶点的核心集。其中,CDK6在小鼠和人AML样本中高表达。CDK6缺失可减缓NUP98融合驱动的白血病发生;此外,NUP98融合AML对药物抑制CDK6敏感,无论是在体内还是体外。
 
【2】EGFR依赖性的DNA修复促进造血再生
 
 
化疗和放疗可引起造血干细胞(HSCs)DNA损伤,导致HSC耗竭和功能失调,并随着时间的推移发生恶性转化。
 
近期,研究人员发现表皮生长因子受体(EGFR)通过激活DNA依赖性蛋白激酶-催化亚基(DNA-PKcs)和非同源末端连接(NHEJ)来调节HSC的DNA修复。全身放疗(TBI)后体内的造血再生取决于EGF通过激活DNA-PKcs介导的DNA损伤修复。条件性敲除造血干/祖细胞(HSPC)中的EGFR会大大降低放疗后DNA-PKcs的活性,导致HSC DNA损伤增加,抑制HSC恢复。予以EGF可促进化疗小鼠的HSC DNA修复和血液的快速恢复,且对体内AML的生长没有影响。此外,EGF治疗还可促进体内能够在辐射损伤后在重新分化的多谱系人HSC的恢复。全基因组测序分析显示,用EGF处理的小鼠的HSPC的编码区突变没有增加,但基因间的拷贝数变异增多。
 
【3】14-3-3蛋白调节MM对蛋白酶体抑制剂的敏感性
 
 
高蛋白负荷是多发性骨髓瘤(MM)的特征之一,使该疾病对蛋白酶体抑制剂(PI)非常敏感。
 
研究人员,借助公认的14-3-3蛋白的伴侣功能,在MM细胞系中,通过关联个体14-3-3基因的表达及其对PI(硼替佐米和卡非佐米)的敏感性,来评估它们在影响蛋白酶体活性和对PI的敏感性中的作用。研究人员观察到14-3-3ε的表达与PI应答之间存在显着的正相关。研究人员观察到14-3-3ε通过结合抑制TSC1/TSC2复合物和直接与mTORC1相互作用促进其磷酸化,在促进MM细胞的翻译起始和蛋白质合成中发挥正性作用。耗竭14-3-3ε可导致蛋白合成减少50%,包括MM细胞胞内的丰度和轻链分泌减少,而在KO细胞中过表达或加回14-3-3ε则可导致蛋白质合成和蛋白质负荷的显着上调。重要的是,在来自两个独立数据集的原代MM细胞中都观察到14-3-3ε表达与PI敏感性及蛋白质负荷之间的相关性,其低表达与接受硼替佐米治疗的MM患者预后不良有关。
 
【4】少数识别肿瘤相关抗原的T细胞可激发抗肿瘤反应
 
 
肿瘤相关抗原(TAA)是一种单态自身抗原,被认为是恶性肿瘤的免疫治疗靶点。近日研究人员以次要组织相容性抗原(MIHA)特异性T细胞作为模型,对胸腺选择对抗MiHA的T细胞谱系在自身(MiHApos供体)和非自身(MiHAneg供体) 供体背景下的差异进行研究。
 
从HA-1Hneg/HLA-A*02:01pos和HA-1Hpos/HLA-A*02:01pos供体中分离出靶向HLA*02:01限制性MiHA HA-1H的T细胞克隆。在16个HA-1H特异性T细胞克隆中,5个来自HA-1Hneg/HLA-A*02:01pos供体和1个来自HA-1Hpos/HLA-A*02:01pos供体的T细胞克隆表现出抗HA-1Hpos靶细胞的反应性。另外,从HLA-A*02:01pos供体中分离出靶向TAA WT1-RMF、RHAMM-ILs、Proteinase-3-VLQ、PRAME-VLD和NY-ESO-1-SLL的HLA*02:01限制性多肽的663个T细胞克隆(包含至少91个表达不同T细胞受体的独特克隆)。只有3个PRAME-VLD和1个NY-ESO-1-SLL特异性T细胞克隆在HLA-A*02:01pos恶性细胞系(而非原代恶性标本)自然过表达TAA的刺激下,能诱导IFN-γ的产生和/或细胞溶解。

 



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