Science Advances：武汉大学张振涛团队发现真菌促使帕金森病的发病的分子机制

帕金森病（PD）以α-突触核蛋白（α-syn）的病理性聚集和类朊样传播为特征。新兴证据显示真菌感染增加了PD的发病率。然而，真菌如何促使PD的发病的分子机制尚不明确。

2023年11月1日，武汉大学张振涛团队在Science Advances 在线发表题为“The yeast prion protein Sup35 initiates α-synuclein pathology in mouse models of Parkinson’s disease”的研究论文，该研究展示了在α-syn A53T转基因小鼠中通过酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae ）鼻部感染加速了α-syn的聚集。

该研究发现酿酒酵母的类朊蛋白Sup35是诱导酿酒酵母引发的α-syn病理的关键因素。Sup35与α-syn相互作用并在体外加速其聚集。值得注意的是，将Sup35纤维注射到野生型小鼠的纹状体中导致了α-syn病理和类似PD的运动障碍。与纯α-syn纤维相比，Sup35引发的α-syn纤维在体内和体外显示出增强的种子活性和神经毒性。综上所述，这些观察结果表明，酵母类朊蛋白Sup35在PD中引发α-syn病理。

帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，全球范围内65岁以上人群中约有1.6%的患者受影响。从病理学角度看，PD的特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的退行性病变以及其余神经元中存在Lewy小体（LBs）和Lewy神经元（LNs）。LBs和LNs的主要蛋白成分是异常折叠的α-突触核蛋白（α-syn）。α-syn的聚集是介导Lewy病理形成和多巴胺能神经元退行的主要病理过程之一。遗传和环境因素都会导致α-syn的聚集和PD的发病。编码α-syn的SNCA基因的突变或复制会导致家族性PD。汇聚的证据支持α-syn组装物作为进一步聚集和在神经元之间传播的模板。α-syn聚集物的类朊样传播可能解释了PD中α-syn病理的刻板进展。

然而，对于在散发性PD患者的大脑中引发α-syn聚集的病理触发因素知之甚少。

嗅球是PD进展过程中首个受到α-syn病理影响的脑区之一。一些PD患者的嗅球体积减小约50%。嗅上皮是唯一一个神经末梢直接暴露于外部环境的地方。嗅神经元将其轴突投射到嗅球，为病原体影响大脑提供了一条途径。可以想象，鼻腔中的病原体与嗅神经末梢相互作用，引发嗅球中的α-syn聚集，并以类朊样方式触发病理向大脑其他区域的传播。已经报道真菌感染与增加患PD风险相关。

此外，尸检证据显示真菌在PD患者的大脑组织中被发现。然而，目前尚不清楚真菌感染是否直接影响α-syn病理以及它们如何增加PD的风险。

Sup35PFFs在体内诱导α-syn聚集和传播（图片源自Science Advances ）

酿酒酵母（S. cerevisiae ）是环境中广泛存在的酵母。以前，它被认为是非致病的生物。然而，越来越多的证据表明酿酒酵母与各种感染有关，如阴道炎、皮肤感染、全身性血流感染和重要器官感染。因此，现在认为酿酒酵母是一种机会性病原体。酿酒酵母表达类朊蛋白Sup35。与α-syn类似，Sup35经历可遗传的类朊样构象变化并形成类淀粉样纤维。

该研究展示了在α-syn A53T转基因（TgA53T）小鼠的鼻腔感染酿酒酵母加速了α-syn病理。此外，聚集的Sup35纤维充当种子，在体内和体外诱导α-syn聚集。与纯α-syn纤维相比，Sup35种子引发的α-syn纤维在体内和体外显示出增强的种子活性和神经毒性。因此，该研究表明真菌类朊蛋白Sup35可能是引发PD病理的触发因素之一。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj1092