明知会胖还想吃，浙大周煜东/沈逸团队揭示强迫进食的神经炎症机制

强迫样进食行为的典型特征是明知存在风险，仍要选择获取食物。为了评估高脂饮食小鼠的强迫样行为，研究人员首先对小鼠进行操作性条件反射训练，即在斯金纳箱中，建立小鼠压一次杆获得一小勺糖水奖赏的操作性条件反射，再在这基础上加入恐惧的经典条件反射，即小鼠看到箱子中出现灯闪时便会联想到足部电击的恐惧。检测时，小鼠的压杆行为有50%的可能性会出现灯闪，也就是说小鼠去压杆可能会被电击。在糖水的诱惑和足部电击的恐惧同时存在的情况下，小鼠会做何选择？研究人员发现，正常小鼠会由于害怕被电击，压杆行为骤减，而高脂饮食的小鼠则会为了获得糖水奖赏而持续压杆。

为什么高脂饮食会导致强迫样进食行为呢？研究人员利用c-fos染色的方法筛选到HFD小鼠的前部丘脑室旁核（aPVT）CaMKIIα神经元异常激活。PVT在大脑中起着“信号处理器”的作用。利用在体钙成像的方法，记录小鼠在强迫样压杆时aPVT神经元的钙信号变化。结果表明，这群aPVT神经元在且只在出现压杆情境下的灯闪时，其钙信号明显增强，提示aPVT神经元在处理危险信号至关重要。

接着，研究团队通过光遗传学和药理遗传学的手段调控aPVT神经元的活动，发现激活aPVT神经元可使正常小鼠出现强迫样进食行为，而抑制aPVT神经元则可以有效减少高脂饮食小鼠强迫样行为的出现。以上结果显示，高脂食物可通过影响aPVT神经元的活动而引起强迫样进食。

同时研究团队也发现，高脂饮食小鼠aPVT脑区的小胶质细胞标记物Iba-1表达增加，表明高脂摄入造成了aPVT脑区的炎症反应。那么aPVT神经元功能的异常是否与小胶质细胞激活相关？若抑制高脂饮食所产生的小胶质细胞激活，是否能减少强迫样行为的出现？

为此，研究团队采用了两种方法，一种是在食物中添加集落刺激因子1受体（CSF1R）的抑制剂PLX3397，一种是在aPVT定点注射抗CSF1的抗体来抑制小胶质细胞的增生，结果发现，这两种方法均能有效减少强迫样行为，说明高脂食物通过激活aPVT脑区的小胶质细胞诱发强迫样行为，提示一定程度的消炎或许可以降低一直想吃吃吃的冲动。

简而言之，该研究表明，高脂饮食会使前部丘脑室旁核的小胶质细胞激活和神经元功能失调，导致强迫样进食行为，而强迫样进食增加高脂食物的摄入，由此形成了恶性循环，最终导致肥胖。当然，还有一些问题尚未阐释，如强迫进食行为所涉及的神经环路、小胶质细胞激活如何影响丘脑神经元的活动、脂肪酸对丘脑神经元的作用等问题都有待进一步探索。

在食物稀缺的时代，只有及时摄取并储存热量才能使生命得以维系，由此也进化出了相应的大脑来控制机体的进食行为，使机体更偏爱于高热量食物。现如今，高热量食物随处可见且易得，当初的大脑还未完全适应现在的食物环境，仍然指挥我们的机体不断去摄取高热量食物。高热量食物的过度摄取使大脑处于一种慢性炎症状态，摄食和奖赏相关的神经元功能失调，便导致了强迫进食，这也是如今肥胖率逐年增加的重要原因之一。

浙江大学医学院博士生程晶晶、马晓林和博士后李春禄为论文共同第一作者，周煜东教授和沈逸副教授为共同通讯作者。本课题受到科技部国家重点研发计划“发育编程及其代谢调节”重点专项和国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01129-y