JNNP:TRIM46自身抗体相关神经系统副肿瘤综合征的表征

2022-01-06 maoguangwei MedSci原创

研究最初在一名副肿瘤性脑脊髓炎和小细胞肺癌 (SCLC) 患者中描述了含有三联基序的蛋白 46 (TRIM46) IgG 染色模式。 后来使用免疫沉淀质谱法鉴定了自身抗原。 另外两个随后报告了病例,其

研究最初在一名副肿瘤性脑脊髓炎和小细胞肺癌 (SCLC) 患者中描述了含有三联基序的蛋白 46 (TRIM46) IgG 染色模式。 后来使用免疫沉淀质谱法鉴定了自身抗原。 另外两个随后报告了病例,其中 1 例患有 SCLC。在此,本文描述了另外 22 例病例的神经学表现和肿瘤学关联的情况。本文发表在《神经病学,神经外科学和精神病学杂志》上(

梅奥诊所机构审查委员会批准了对患者病历和人体标本采集的回顾性审查。在 2007 年至 2020 年期间,通过间接免疫荧光测定 (IFA) 评估的冷冻切片组织上具有丝状 IgG 染色模式的 264 个存档标本(158 份血清、106 份脑脊液 (CSF))被重新测试,以确定相同的轴突初始段 (AIS) 免疫反应性。噬菌体免疫沉淀测序 (PhIP-Seq)用于在证明自身抗体与 AIS 结合的患者样本中寻找推定的自身抗原(CDI 实验室,巴尔的摩,马里兰州,美国)。通过基于 TRIM46 细胞的测定 (CBA) 和小鼠脑切片的共定位,TRIM46 被确认为自身抗原。来自 SCLC (n=69) 和 Merkel 细胞癌 (n=10) 但没有神经系统疾病、干燥综合征 (n=15)、系统性红斑狼疮 (n=35) 和健康对照受试者 (n=127) 的血清样本和来自多发性硬化症(MS,n=42)、急性播散性脑脊髓炎(n=12)和正常压力脑积水(NPH,n=13)患者的 CSF 样本通过组织 IFA 进行了测试。此外,在TRIM46 CBA上测试了24份SCLC血清、27份健康血清、5份NPH CSF和8 MS CSF。

患者 IgG 与小鼠组织结合的独特免疫荧光模式,确认含有三联基序的蛋白 46 (TRIM46) 作为靶抗原 

评估了乳腺腺癌组织的福尔马林固定石蜡包埋的 5 μm 厚切片的 TRIM46 免疫反应性。所有 33 个样本在 TRIM46 CBA 上测试均呈阳性(图 1C)。 通过组织 IFA 和/或 CBA 测试的所有对照样本均为阴性。乳腺腺癌组织的组织病理学评估显示细胞质 TRIM46 免疫反应性。

15 名患者 (68%) 出现亚急性小脑综合征,6 名孤立,9 名有其他体征:脑病(4 名,其中 1 名另外有自主神经功能障碍,1 名有眼阵挛-肌阵挛)、脑干体征(2 名)、帕金森综合征和肌张力障碍(一)、脊髓病(二,一为下肢反射亢进及膀胱功能障碍,一为双侧下肢无力)。另外三名患者出现边缘系统脑炎。两名患者患有脊髓病(一名双侧下肢无力;一名双侧上下肢无力和膀胱功能障碍)。其他个体神经系统表现包括脑病和脑病癫痫。16 名患者的脑部 MRI 可用,8 名异常。 5 例显示小脑萎缩(1 例还显示髓质和肺叶 T2 信号高信号),3 例内侧颞侧 T2/FLAIR 高信号(2 例双侧,1 例单侧)。 14 名患者进行了 CSF 分析,其中 9 名 (64%) 表现出炎症。

含三联基序蛋白 46 (TRIM46) 在乳腺癌组织中的表达

 

18 名患者 (82%) 被诊断出癌症,其中 8 名患有转移性疾病(无中枢神经系统转移)。 12 例病例在神经系统症状出现之前被诊断出来(中位时间为 17 个月前,范围为 3 个月至 8 年)。三名先前诊断为癌症的患者在开始免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗以进行癌症管理后出现神经系统症状。 6例患者在神经症状出现时的评估过程中发现癌症,1例患者在神经症状出现4 年后确诊为SCLC。一半患者检测到的肿瘤为神经内分泌谱系,包括小细胞肺癌(4例)和胰腺(3例)、食管(1例)和子宫内膜(1例)的神经内分泌肿瘤。

三名患者的神经系统症状在开始 ICI 治疗癌症后 2-8 个月出现。第一位患者接受了帕博利珠单抗治疗子宫内膜腺癌,两名肺腺癌患者接受了帕博利珠单抗治疗(患者 21),以及伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗(患者 22)。其中两人的临床表现是小脑性共济失调并伴有其他体征(一名脊髓病,一名脑干受累)。第三名患者出现边缘系统脑炎。在所有情况下,ICI 治疗都停止了。一名患者接受了口服泼尼松治疗,但没有改善,随后进行了血浆置换和静脉环磷酰胺,另一名患者接受了静脉甲基强的松龙和血浆置换。两者在治疗后神经系统症状都有部分改善(发病后 2 个月和 3 个月的随访)。第三名患者转为临终关怀,不久后死亡。

除了上述 ICI 后病例外,14 名患者接受了免疫抑制:口服或静脉注射甲泼尼龙(8 例)、静脉注射免疫球蛋白(9 例)、血浆置换术(3 例)、利妥昔单抗(1 例)和环磷酰胺(1 例)。在有可用治疗后随访数据的 12 名患者中,没有人有显着的神经系统改善。两名患者稳定了 6 个月和 24 个月,之后失访。 8 名患者继续恶化并死亡(5 名在 3-7 个月内;在 3 名有可用数据的患者中,2 名因癌症进展而死亡,1 名因神经系统进展而死亡),2 名在 6 岁时转入临终关怀护理(由于严重的神经功能缺损)和癌症诊断,由于身体状况不佳而未给予化疗)和发病后 18 个月(由于神经系统进展)。另外四名未接受免疫抑制治疗的患者继续恶化,三名死亡(两名在症状出现后 1 年内;一名有可用信息的患者因癌症进展而死亡),另一名转为临终关怀。其余三名患者失访。

结果,研究支持 TRIM46-IgG 作为 PNS 的生物标志物,并扩展了相关的临床表型和恶性肿瘤。 TRIM46-IgG 现已被两个独立实验室确定为亚急性发作的 CNS 综合征的生物标志物,具有很强的肿瘤学关联(>70% 的病例),TRIM46-IgG 应符合高风险副肿瘤自身抗体的资格,经验证可强烈预测潜在癌症。 6对于呈现中度或高风险 PNS 表型 6 的患者,尤其是亚急性进行性小脑共济失调,应考虑检测 TRIM46-IgG。

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