JCO | FDA批准摘要：elacestrant 用于治疗ER阳性、HER2阴性、ESR1突变晚期或转移性乳腺癌

ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌是一种不可治愈的严重疾病，当前治疗选择有限，通常采用内分泌治疗，约20-40%的患者在接受一线内分泌治疗后会出现ESR1突变，这会导致对内分泌治疗产生耐药，在Elacestrant出现之前，尚无针对ER阳性、HER2阴性、ESR1突变晚期或转移性乳腺癌的获批口服雌激素受体拮抗剂，Elacestrant是一种口服雌激素受体拮抗剂，可以降解ERα，具有抗肿瘤活性，初步研究显示，Elacestrant可能对存在ESR1突变的乳腺癌患者更有效，EMERALD是一项随机对照试验，结果显示，Elacestrant可以显著延长存在ESR1突变患者的PFS，且安全性可接受，因此，FDA批准了Elacestrant用于存在ESR1突变的ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，成为该类患者的新口服内分泌治疗选择。

方法

EMERALD一项随机、开放标签、活性对照、多中心的临床试验，共纳入478例ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，包括228例存在ESR1突变的患者，患者按1:1比例随机分配至Elacestrant组(345mg口服，每日一次，n=239)或研究者选择的内分泌治疗(SOC, n=239)，研究的主要终点是无进展生存期(PFS)，在存在ESR1突变患者组和所有患者组(意向治疗人群)进行评估。

研究结果

存在ESR1突变的患者：Elacestrant显著改善了该亚组患者的PFS，危险比(HR)为0.55 (95% CI 0.39-0.77)，中位PFS为3.8个月，而SOC为1.9个月。总生存期(OS)趋势：该亚组患者的OS没有显著改善，但也没有发现潜在的损害趋势，HR为0.90 (95% CI 0.63-1.30)。所有患者(意向治疗人群)：Elacestrant也显著改善了所有患者的PFS，HR为0.70 (95% CI 0.55-0.88)，但主要归因于存在ESR1突变的患者。无ESR1突变的患者：Elacestrant在该亚组患者的PFS改善较小，HR为0.86 (95% CI 0.63-1.19)，中位PFS为1.9个月，而SOC为2.0个月。总体响应率：Elacestrant和SOC的总体响应率较低，存在ESR1突变的患者中Elacestrant略高。

安全性

在EMERALD临床试验中，467例患者接受了至少一剂Elacestrant，大多数不良事件为1-2级，符合内分泌治疗的预期，Elacestrant组较对照组的不良事件发生率更高，包括恶心(35% vs 19%)、呕吐(19% vs 9%)、食欲减退(15% vs 10%)和消化不良(10% vs 2.6%)，Elacestrant组中更常使用血清素受体拮抗剂(17% vs 10%)，Elacestrant组较对照组更常出现血脂异常，包括高甘油三酯血症(30% vs 17%)和高胆固醇血症(27% vs 15%)，Elacestrant组中只有1例4级不良事件，即血脂异常，Elacestrant组的剂量中断(15%)、剂量降低(3%)和药物停用(6%)发生率略高于对照组，动物重复给药毒性试验显示，Elacestrant可引起生殖器官毒性，包括卵巢囊肿、生殖器萎缩等，可能影响生育能力，胚胎发育毒性试验表明，Elacestrant具有致畸作用，因此在标签中增加了胚胎毒性的警告，Elacestrant的安全性总体可接受，可通过标签中的警告和注意事项进行管理。

结论

Elacestrant显著改善了存在ESR1突变患者的PFS，而总生存期趋势也良好，Elacestrant的毒性可接受，可以通过标签管理，Elacestrant提供了口服给药的新选择，为患者带来便利。对于无ESR1突变的患者，Elacestrant的PFS改善较小，安全性也不确定，因此FDA未批准该亚组使用。尽管Elacestrant的PFS改善幅度不大，但作为存在ESR1突变患者的新口服内分泌治疗选择，具有临床意义，Elacestrant还需要进行进一步研究，以确定其在不同人群中的效果。基于该临床研究，FDA批准Elacestrant用于存在ESR1突变的ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，标志着该类患者的新口服内分泌治疗选择。

原始出处

Mirat Shah et al., US Food and Drug Administration Approval Summary: Elacestrant for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative, ESR1-Mutated Advanced or Metastatic Breast Cancer. JCO 0, JCO.23.02112.DOI:10.1200/JCO.23.02112.