右心室对急性压力后负荷增加的时空转录组学反应

研究背景及研究目的：

肺动脉高压 (PH) 和肺栓塞 (PE) 等心肺疾病会通过增加后负荷导致右心室 (RV) 功能障碍，从而引发级联重塑事件。尽管后负荷减少似乎对两种病因都显示出一些治疗益处，但这通常是不可能的，而且我们不完全了解重塑的时间顺序如何受后负荷严重程度的影响，或者这如何影响恢复。 事实上，我们目前对 RV 重塑的分子机制及其与结构变化和功能的耦合方式的理解主要限于终末期疾病（RV 反应失代偿）。尽管在表征转录组和了解 RV 重塑背后的机制方面取得了相当大的进展，但仍有许多悬而未决的问题。本研究利用先前发表的数据从转录组学的角度回答这些问题。

该研究的目的是：

(1) 评估时空转录组学反应如何受到急性超负荷损伤（心肌应激的替代指标）的严重程度的影响。

(2) 将 RV 后负荷急剧增加期间激活的通路（例如，啮齿动物 PE 或肺动脉带模型）与最近发表的评估 RV 转录组学对血管重塑引起的压力超负荷逐渐增加的反应的研究（例如，啮齿动物模型）进行比较 PH）。

该研究利用降维来分析跨多个加载条件的整个时空空间。 这种方法使我们能够可视化 11 种相互比较的条件，并确定关键重塑通路的激活如何受到时间、机械应力和区域的影响。

研究方法及结果：

该数据集包括在 11 个不同时间点或 RV 位置从 55 只大鼠采集的样本。 我们进行了主成分分析 (PCA) 以探索基于时空基因表达的聚类。 使用 PCA 系数从快速基因集富集分析中鉴定出相关途径。 RV 转录组学特征在机械应力急剧增加后数小时至数周的几个时间点进行测量，并被发现高度依赖于初始损伤的严重程度。 在严重 PE 后 6 周，大鼠 RV 流出道中富集的通路与实验性 PH 模型有许多共同点，但 RV 尖部的转录组学特征类似于对照组织。 初始压力超载的严重程度决定了独立于最终后负荷的转录组学反应的轨迹，但这取决于组织被活检的位置。 由 PH 引起的慢性 RV 压力超负荷似乎朝着类似的转录组学终点发展。

研究结论

在这项研究中进行的 PCA 分析结合通路富集使我们了解到，在特定时间点测量的 RV 组织的转录组学特征可能更具代表性疾病发作时的压力超负荷严重程度，而不是组织收获时的压力超负荷严重程度；其次，对包括 RVOT 和心尖部在内的活检 RV 组织进行转录组学可能会最大限度地减少差异表达基因的统计效应；最后，急性 RV 压力超载啮齿动物模型与 PH 模型既有独特的途径，也有一些共同的途径，这可能有助于根据研究问题进行未来的研究设计。这也启示我们在未来的研究中，可验证这些结果，并将瞬时转录组学特征与生物力学应力、ECM 重塑、整体组织结构和泵送功能的空间差异直接联系起来。

参考文献：

Kheyfets VO, Kumar S, Heerdt PM, Ichimura K, Brown RD, Lucero M, Essafri I, Williams S, Stenmark KR, Spiekerkoetter E. Characterizing the Spatiotemporal Transcriptomic Response of the Right Ventricle to Acute Pressure Overload. Int J Mol Sci. 2023 Jun 5;24(11):9746. doi: 10.3390/ijms24119746. PMID: 37298696.