抗精神病药物所致泌乳素升高的管理与建议

精神分裂症是一种慢性、严重和致残性精神疾病，治疗以口服抗精神病药物为主。而抗精神病药物具有阻断中脑-结节漏斗通路多巴胺受体，导致高泌乳素血症，出现溢乳、闭经、骨质疏松和性欲减退等临床症状。

泌乳素的类型及升高产生的影响

▷ 血泌乳素有４种不同分子结构

泌乳素（PRL）有4种不同分子结构：小分子单体泌乳素、糖基化泌乳素、大分子泌乳素和巨泌乳素（M -PRL）。巨泌乳素相对分子量大不能通过毛细血管壁，且半衰期较长，易于在循环中累积而造成PRL浓度假性增高。血液中PRL有4种不同分子结构,小分子单体泌乳素相对分子质量为23000，生物和免疫活性最高，M-PRL是泌乳素与其IgG 型抗体形成的免疫复合物多聚体，相对分子质量为100000，生物和免疫活性最低。

▷ 高泌乳素血症的临床表现

高泌乳素血症的临床表现（见表1）。

表1：泌乳素持续升高临床表现

抗精神药物升血高泌乳素的探讨

▷ 抗精神分裂症药物可升高泌乳素水平，其影响有性别差异

一项纵向，全国，多中心的病人IV期临床试验对最初接受利培酮治疗的患者进行5年随访，目的为探究接受利培酮治疗的128名男性和90名女性泌乳素水平及相关副作用。研究显示，抗精神分裂症药物对泌乳素的影响有性别差异（见图1）。

图1：接受利培酮治疗的男女患者血清泌乳素水平

▷ 泌乳素升高并不一定会出现相关临床症状

一项多中心、IV期的单一研究项试验，共纳入316例患者，295例纳入疗效分析，评估了氨磺必利在中国精神分裂症患者中的有效性和安全性。分裂症患者接受了为期8周的氨磺必利治疗，主要终点为阳性和阴性综合征减少≥50%和从基线到第8周的总评分。研究显示，25.9%的患者出现了泌乳素升高，其中8.2%的患者出现了相关临床症状（见图2）。

图2：氨磺必利ESCAPE研究中不良反应发生率（%）

▷ 服用氨磺必利半年泌乳素水平升高可趋向于稳定

一项研究纳入18名精神分裂症患者（11名男性，7名女性），服氨磺必利800mg/day，疗程24周。定期监测患者阴性/阳性症状以及泌乳素水平。研究显示，患者服用氨磺必利半年泌乳素水平升高可趋向于稳定。24周和2周时泌乳素水平相比无显著差异（无相关症状）（见图3）。

图3，泌乳素水平在治疗期间的变化(*p < 0.05，从第4天开始)

▷ 氨磺必利对泌乳素影响随着时间延长趋降，女性明显

韩国的一项为期一年的非比较性、开放性、前瞻性多中心部分研究，纳入了111例根据DSM-IV诊断标准诊断为精神分裂症或精神分裂症样疾病的患者。开始使用氨磺必利或换用氨磺必利的精神分裂症患者，于治疗开始前基线，治疗后的8周，1年评估其泌乳素水平和其他内分泌相关不良反应。该研究显示，氨磺必利对泌乳素升高只与性别相关，而与年龄和剂量无明显相关，且氨磺必利对泌乳素影响随着时间延长趋降，女性明显（见表2）。

表2，急性期和维持治疗期泌乳素水平

抗精神病药物所致高泌乳素血症的管理

▷ 抗精神病药物所致高泌乳素血症的治疗建议

•高泌乳素血症的治疗目标及常用药物

高泌乳素血症的治疗目标为抑制泌乳素分泌，恢复正常月经及排卵或受孕，减少乳汁分泌以及改善视觉障碍等。主要治疗药物包括麦角碱衍生物，最常用的是多巴胺受体激动剂，以及辅助的促排卵药物（欲生育患者）和激素替代治疗（HRT）。

•抗精神病药所致高泌乳素血症处理建议

不同程度的证据和建议包括:

1、减少抗精神病药物的剂量

2、换药

3、添加阿立哌唑

4、加用多巴胺激动剂

5、采用另一种治疗方法

具体方法为：

▷ 抗精神病药所致高泌乳素血症的药物治疗

•阿立哌唑治疗女性利培酮所致高泌乳素血症

一项研究将117例利培酮所致高泌乳素血症的女性患者，随机分为治疗组（60例）和对照组（57例）。维持原有利培酮治疗不变，治疗组加用阿立哌唑5mg，对照组加用安慰剂治疗，疗程均为6周。于治疗第0，6周末检测泌乳素，评定简明精神病量表（BPRS）、治疗中需处理的不良反应症状量表（TESS）。结果显示，阿立哌唑可治疗女性利培酮所致高泌乳素血症（见图4）。

图4，治疗前、后泌乳素比较

•二甲双胍可显著改善女性闭经情况

一项研究纳入84名（年龄18-40岁）抗精神病药物所致闭经的精神分裂症患者，在双盲研究设计中随机分配，除了接受1000mg /天的二甲双胍或安慰剂外，她们还接受了6个月的抗精神病药治疗。主要结局指标是恢复月经，体重和身体质量指数（BMI）变化。研究显示，二甲双胍组恢复月经患者数量显著高于安慰剂组（P＜0.001）。

图5，二甲双胍对女性闭经的改善情况

氨磺必利致血清泌乳素升高的处理方法

对于血清泌乳素升高而无临床症状的患者，通常不需要特殊处理。有临床症状的患者，可加用阿立哌唑2.5-10 mg/d。该药能降低血清泌乳素水平，缓解相关症状。如病情稳定者，必要时也可考虑适当降低氨磺必利剂量。有研究认为，二甲双胍1000 mg/d可用于治疗抗精神病药物诱发的精神分裂症女性肥胖患者的闭经，其机制与体重减轻、降低胰岛素水平、改善多巴胺张力有关。¹¹

总之，泌乳素是具有不同分子量的人体重要激素，其升高可以导致闭经、泌乳、性功能障碍、骨质疏松等症状。抗精神病药引起的血泌乳素升高随着时间延长趋降，无症状高泌乳素血症可密切动态观察，严重且有症状高泌乳素血症可联合阿立派唑、多巴胺激动剂等治疗。氨磺必利临床应用中也可升高血泌乳素，对其认识并正确管理，有利于最大程度发挥氨磺必利的抗精神分裂症的疗效。

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