患儿痊愈要出院，IL-6竟还更高了！原因是？
2022-08-21 刘栋，李香玉 铜川市人民医院检验科 检验医学
检验前中后的多种因素都会对检测质量产生影响，随着实验室质量体系的不断完善，检验中因素导致误差的风险越来越小。但对于检验前风险因素的控制，还需要进一步的提升。
白细胞介素6（IL-6）是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的细胞因子，是参与脓毒症、全身炎性反应综合征、多器官障碍综合征的重要炎性介质。IL-6具有感染后达峰时间早、升高幅度大、半衰期短等特点，因此，目前主要作为感染和炎症标志物用于临床诊断、监测和预后评估[1]。
案例经过
病例一
患儿，男，5月7天，因无明显诱因发热6小时于2022年6月30日入院，体温最高38.5℃，无寒战及抽搐发作，咽部充血，双肺呼吸音粗。入院检查WBC 16.81×109/L，CRP 1.90 mg/L，PCT 0.077 ng/L，IL-6 88.8pg/L，临床诊断为急性上呼吸道感染。经治疗后，7月4日患儿体温正常，查体无阳性体征，主管医生考虑患儿临床治愈，拟予出院。出院复查WBC 9.1×109/L，PCT 0.032 ng/L，CRP＜0.05mg/L，而IL-6检测结果为347.7pg/L。
患儿，女，2月10天，因发热1天于2022年6月29日入院，体温最高39.6℃，伴寒战，肤色发花，咽部充血，双肺呼吸音粗。入院检查WBC 21.5×109/L ，CRP 30.94 mg/L，PCT 0.045 ng/L，IL-6 79.3 pg/L。临床诊断为急性上呼吸道感染。经治疗后，7月4日患儿体温正常，主管医生考虑患儿临床治愈，拟予出院，出院复查WBC 3.66×109/L，PCT＜0.02ng/L，CRP＜0.05mg/L，而IL-6检测结果为283.7pg/L。
两例患儿检测结果见表1。
表1 两名患儿历次IL-6检测结果
说明：“/”表示未采样或未检测。
两名患儿出院前检测IL-6，结果均显示较入院结果升高，而其他相关检测结果均恢复正常，且病历显示患儿均临床症状消失、体征正常，拟予出院。因此，本次两例IL-6升高与临床不符。
首先排除仪器、试剂误差。当日室内质控在控，其他样品结果分布合理且与临床表现基本相符。复测结果两次之间完全一致。遂联系主管医生，告知结果与临床不符，建议再次采血复查。临床反馈，一名患儿已经离院，故只能采集一名患儿。重新采血复检IL-6完全正常。因此考虑之前的样本可能存在异常，从而导致结果假性升高。
导致IL-6升高的原因：
我科采用基于生物素-链霉亲和素的电化学发光法检测IL-6，生物素会对这一技术原理产生干扰，但IL-6测定采用的是双位点夹心法模式，而生物素对于夹心法模式的干扰为负干扰，并不会导致检测结果假性升高。
嗜异性抗体干扰可导致夹心法模式结果假性升高。我们对样品进行了倍比稀释，发现检测结果线性良好，因此，也基本排除了嗜异性抗体的可能。见表2。
表2 两例标本IL-6倍比稀释结果（pg/L）
我们又阅读了其他几个检测平台的试剂说明书，IL-6样本在室温下的稳定时间最长不超过24h。检索文献显示：血液标本室温下放置时间延长可导致IL-6升高！放置6h时，升高幅度为117.97±23.22%；12h时，升高幅度为467.74±56.66%；而18h时，升高幅度可达1040.72±130.86%[2]。那会不会是标本放置时间过长所致？于是，我们挑选了5份检测后的正常标本，分别在室温下放置6h和24h后再次检测，结果发现，IL-6确实全部升高！表3。
表3 室温下不同放置时间IL-6检测结果比较（pg/L）
说明：变化幅度=（放置后结果-2h内结果）/2h内结果 ×100%。
于是，我们再次联系主管医生和护士，核实标本从采集到运送至检验科的时限。最终得知护士在临床医生下完医嘱之后很快就进行采样，但标本被物流误发送至静配中心，直到标本被静配中心退回临床科室，护士才发现标本送错。我院规定所有样品在采集后必须在1h内送达实验室，否则LIS中会提示标本超时并拒收。护士担心标本被拒收，就撤销了首次执行，重新扫码并传送至检验科，所以标本接收系统显示从采集到接收仅有不到20min。因此，这两例IL-6升高的直接原因是标本放置时间过长！
虽然本次IL-6升高的原因终于明确，但还有几个问题需要讨论。
1 为何会IL-6会随着放置时间的延长而升高？IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等，血液离体后，部分细胞仍然保持活性[3,4]，因此，体外血清中IL-6水平会随放置时间延长而升高，且放置时间越长，升高幅度越大。但体外血清中的IL-6在0-2小时内相对比较稳定[2]。
2 表3显示，IL-6的稳定时间要短于试剂说明书中声明的时间！对此，我们已向生产商反馈这一信息，并计划进行更为严密的实验评价。表3还显示，不同的样本在相同的放置时间之后，虽然都会升高，但升高幅度并不完全一致，文献报道，IL-6的稳定状态可能与不同的疾病状态有关[2]。
3 预防措施：（1）我们在科内对以上情况进行通报，要求所有IL-6样品均需在2h内完成检测；（2）再次与护士沟通，强调及时送检，端正工作态度与作风，杜绝类似事件再次发生；（3）与信息科沟通，探讨从LIS中杜绝此漏洞的可能方法；（4）检验人员应不断树立临床意识、善于识别出可能存在异常的结果；（5）检验人员坚持“见疑即止”的工作态度和作风，坚持阅读病历有助于及时发现异常；（6）及时主动的沟通可预防绝大多数临床和患者的抱怨与投诉，更有利于建立对实验室检测质量的信任。
检验前中后的多种因素都会对检测质量产生影响，随着实验室质量体系的不断完善，检验中因素导致误差的风险越来越小。但对于检验前风险因素的控制，还需要进一步的提升。检验后质量控制，能够相对及时的对检验前质量缺陷风险进行研判，以保证不合格结果不会发往临床。因此，检验人员要具有及时发现可能存在的检验前质量缺陷的能力，同时还需具备良好的沟通能力。这既是全程质量控制的要求，也是预防临床抱怨与投诉的有效方式，还是不断提升临床对检验质量信任的良好途径。
参考文献
[1]刘又宁, 解立新. 感染相关生物标志物临床意义解读专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 4, 40(4): 243-257
[2]贺端明,江雁琼,方容,伍慧妍,蓝惠森.标本放置时间对IL-6-6水平稳定性的影响[J].检验医学与临床,2016,(1):100-102.
[3]Sujin,Kang,Masashi,Narazaki,Hozaifa,Metwally,Tadamitsu,Kishimoto.Correction: Historical overview of the interleukin-6 family cytokine.[J].The Journal of experimental medicine,2020,217(5):.
[4]Tadamitsu,Kishimoto.IL-6: from its discovery to clinical applications.[J].International immunology,2010,22(5):347-52.
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