Nature重磅发现：孕妇会产生“超级抗体”，保护婴儿抵抗细胞内感染

众所周知，母乳喂养对新生儿益处良多，其中一个主要因素是母乳中的抗体转移——母亲来源的抗体能够分泌到乳汁中，并可以被新生儿的胃肠道吸收，从而保护婴幼儿免受多种病原体的感染。

在过去，适应性免疫成分被认为在抗微生物宿主防御中发挥不重叠的作用，即抗体在细胞外环境中针对病原体，T 细胞则负责消除细胞内的感染。然而，近期一项最新研究却打破了这一认知。

2022年6月8日，美国辛辛那提大学儿童医院医疗中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection 的研究论文。

该研究发现，怀孕诱导的翻译后抗体修饰能够让母源性抗体保护婴幼儿免受李斯特菌介导的细胞内感染。

基于这一发现，科学家们可以通过模拟孕妇产生的“超级抗体”，从而开发治疗疾病的新药以及改进预防疾病的疫苗。

母婴二元体是如此的特殊，是母亲和婴儿之间的亲密联系，这种特殊的联系从婴儿在子宫里就开始了，并在出生后继续，前者是通过脐带，后者是通过乳汁。其中，保护性抗体正是母亲给予婴儿最珍贵的礼物之一。

该研究的通讯作者 Sing Sing Way 博士说道：“多年以来，科学家们一直认为抗体无法进入细胞内部。然而，这项研究结果表明，怀孕改变了附着在抗体上的某些糖的结构，这使它们能够进去细胞内部，保护婴儿免受更广泛的病原体感染。”

Sing Sing Way 博士

研究团队首先利用质谱等方法，比较了未交配小鼠与怀孕小鼠体内抗体的关键生化差异，由此确定了抗体的哪些特定的糖链修饰在怀孕期间会发生变化，以及这种变化是如何发生的、何时发生的。

怀孕期间，母鼠IgG抗体上的糖链修饰发生变化

研究团队发现，在怀孕期间，抗体上的一种糖链——唾液酸，将从“乙酰化”形式转变为“去乙酰化”形式。这种非常微妙的分子变化使免疫球蛋白G（IgG），也就是人体最常见的抗体类型，通过唾液酸受体 CD22 对去乙酰化糖链修饰做出特异性反应，从而更强烈地刺激免疫系统，发挥更强大的保护作用。

该论文的第一作者 John Erickson 博士解释道：“这种变化就像是电灯的开关一样，在怀孕时打开，从而允许母体抗体保护婴儿免受细胞内感染。”

去乙酰化的IgG抗体通过CD22受体抑制B细胞IL-10的产生，从而起到保护作用

进一步的研究发现，这种变化是由唾液酸乙酰酯酶（SIAE）驱动的，这种酶会在怀孕期间自然表达。此外，研究团队还构建了 SIAE 基因缺失的雌性小鼠，它们在怀孕后无法去除抗体中唾液酸糖链的乙酰化修饰，它们的幼崽也就无法抵抗李斯特菌的细胞内感染。然而，当研究人员用正常母鼠的乳汁去喂养这些幼崽时，成功地恢复了免疫保护。

IgG上的去乙酰化唾液酸可以实现抗体介导的对细胞内感染的保护作用

如今，已有超过200种单克隆抗体获得FDA批准上市，用于治疗各种疾病，包括癌症、自身免疫病、多发性硬化症，以及难以摆脱的病毒和细菌感染，还包括新冠肺炎。此外，还有更多的单克隆抗体正在进行临床试验，其中有一些并没有显示出强有力的治疗效果。

对此，Sing Sing Way 博士表示：“怀孕期间自然发生的抗体分子变化是可以被广泛应用的，它可以改变抗体刺激免疫系统的方式，以微调其效果。这可能导致改善其他细胞内病原体感染的治疗，包括艾滋病毒（HIV）和呼吸道合胞病毒（RSV）”

除此之外，这些发现也强调了为育龄妇女接种疫苗的重要性，研究人员需要开发更多疫苗来预防怀孕期间女性或新生儿中特别突出的感染。例如，在 COVID-19 大流行中，多项临床小规模研究显示，接种了新冠疫苗的孕妇，可通过母乳喂养将新冠病毒抗体传递给婴儿，从而使得婴儿对新冠病毒出现被动免疫。

研究模式图

总的来说，这项研究打破了以往的认知，证明了母源性抗体也可以保护婴幼儿免受细胞内感染，这一发现为开创性的新疗法铺平了道路，这种疗法可以专门针对孕妇和新生儿的感染，同时这些发现也会对其他领域的抗体治疗有着深远的影响！

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04816-9