转移性乳腺癌的治疗进展

HER-2低表达

HER-2低表达成为乳腺癌研究的新方向，DESTINY-Breast 04研究是T-DXd治疗HER-2低表达转移性乳腺癌的首个Ⅲ期临床试验，达到主要研究终点，盲态独立中心（BICR）评估HR阳性乳腺癌无进展生存期（progression-free survival，PFS）显示，T-DXd组较医生选择治疗组（treatment of physician's choice，TPC）近2倍之多，分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51，95% CI：0.40~0.64，P<0.0001）。该研究中的T-DXd组的HR阳性及总体患者的OS较TPC组延长超过6个月，分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，95%CI：0.48~0.86，P=0.0028）及23.4个月和16.8 个月（HR=0.64，95% CI：0.49~0.84，P=0.0010）。对HER-2低表达转移性乳腺癌确立了T-DXd为新的靶向治疗。

HER-2阳性

DESTINY-Breast 03研究中的有关安全性随访更新显示，大多数患者治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）为1级或2级，T-DXd组的TEAE≥3级和严重TEAE暴露调整发生率低于T-DM1组，治疗初期T-DXd组发生恶心、呕吐、疲劳和脱发风险较高，随着时间推移，T-DXd组和T-DM1组的脱发和疲劳发生率相近。另一项针对T-DXd不良反应中的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）/肺炎的研究显示，ILD发生率为2.7%（4/149），中位随访5.3个月发现T-DXd真实世界有效率为74.5%，4例患者出现ILD不良反应，确认T-DXd在真实世界临床获益。对于2级及以上ILD/肺炎治疗，建议采用类固醇治疗和停用T-DXd。另外一项Ib/Ⅱ期临床试验的初步结果显示，一种新型HER-2 靶向双特异性抗体 zanidatamab（称为ZW25）联合多西他赛作为HER-2阳性转移性乳腺癌一线治疗的客观缓解率为90.5%，安全性可控。

国内小分子TKI研究亦值得关注。一项吡咯替尼联合长春瑞滨节拍治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性转移性乳腺癌的前瞻性单中心、单臂Ⅱ期临床试验显示，中位随访16.23个月，20例患者发生疾病进展或死亡事件，中位PFS为14.23个月（95%CI：8.13～20.33），客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为38.9%和83.3%，表现出可靠疗效和可控安全性，但需多中心随机对照的大型Ⅲ期临床试验进一步验证其疗效和安全性。另一项吡咯替尼单药或联合卡培他滨临床试验能够显著提高HER-2阳性转移性乳腺癌患者PFS及OS，HER-2相关信号通路伴随突变可能是影响吡咯替尼疗效的生物标志物。还有一项吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇Ⅱ期临床试验是治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，第一阶段35例中有25例达到确认的客观缓解，2例完全缓解（complete response，CR）、23例部分缓解（partial response，PR），第二阶段51例的ORR为66.7%，2例CR、32例PR，PFS数据仍未成熟。该研究显示吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。

HR 阳性

 ADC药物

TROPiCS-02研究比较戈沙妥珠单抗（SG）与TPC经内分泌治疗及2～4线化疗进展的HR阳性/HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效与安全性，BICR评估SG组和TPC组的中位PFS分别为5.5个月和4.0个月（HR=0.66，95%CI：0.53~0.83，P=0.0003），12个月的PFS率分别为21%和7%。该研究中的OS在SG组较TPC组（13.9个月 vs. 12.3个月）有所延长，但差异无统计学意义（HR=0.84，95%CI：0.67~1.06，P=0.143），SG组患者生存质量优于TPC组。

 CDK4/6抑制剂

PALOMA-2研究显示，哌柏西利联合来曲唑组的OS虽较安慰剂联合来曲唑组长，但差异无统计学意义，中位随访90个月，两组的中位OS分别为53.9 个月和为51.2个月（HR=0.956，95%CI：0.777~1.177，P=0.3378）。CDK4/6抑制剂治疗HR阳性转移性乳腺癌进展后的再次治疗选择成为新关注点。MAINTAINⅡ期临床试验表明，CDK4/6抑制剂对疾病进展后使用瑞波西利和更换内分泌药物可获益，PFS有显著性改善，意向性治疗（intention to treat，ITT）患者的瑞波西利组与安慰剂组进行比较，降低43%疾病进展或死亡风险。该研究还显示，CDK4/6抑制剂对疾病进展后单独使用氟维司群的PFS获益有限，仅有2.76个月（95%CI：2.66～3.25）。

两项使用CDK4/6抑制剂对生存质量的研究同样引起关注。一项通过匹配校正的间接比较分析表明，与阿贝西利联合芳香化酶抑制剂相比，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂用于一线治疗时患者的生存质量更佳。另一项MONALEESA-2研究探讨瑞波西利剂量调整对HR 阳性/HER-2阴性转移性乳腺癌患者OS的影响，在对需要调整瑞波西利推荐起始剂量（600 mg/d，给药3周、停药1周）的绝经后HR阳性/HER-2阴性转移性乳腺癌患者中，瑞波西利联合来曲唑一线治疗的OS获益得以维持，无论剂量降低发生时间或患者治疗时间长短，剂量降低不影响 OS获益。总之，行瑞波西利联合内分泌治疗，因药物不良反应（adverse event，AE）或其他原因需对推荐的瑞波西利起始剂量进行调整的患者可在不影响OS获益的情况下调整剂量。

Damodaran等研究显示，在既往治疗后进展的ER 阳性/HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌合并ESR1突变患者中，拉索昔芬联合阿贝西利治疗的PFS 为55.7周，ORR为50%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为69%。

AKT抑制剂

AKT抑制剂capivasertib对AKT1、AKT2和AKT3亚型具有类似的活性。FAKTION研究使用氟维司群联合 capivasertib或安慰剂用于芳香化酶抑制剂治疗后复发或进展的ER阳性/HER-2阴性转移性乳腺癌，capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组相比，乳腺癌患者OS分别为29.3个月与23.4个月（HR=0.66，P=0.035），行NGS扩展检测显示54%ITT 患者有PI3K/AKT/PTEN通路改变（原始检测方法为42%）。该研究中capivasertib获益人群主要为信号通路改变的亚组，中位PFS为12.8个月和4.6个月（HR=0.44，P=0.0014），中位OS为39.8个月和20个月（HR=0.46，P=0.005）。

PI3K抑制剂

BYLieve研究阿培利司联合内分泌治疗用于HR阳性/HER-2阴性PIK3CA突变的转移性乳腺癌，并根据既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间对基线生物标志物和PFS进行分析。该研究中队列A（截至随访时间≥18个月时）：CDK4/6抑制剂治疗的持续时间>6个月组与持续时间≤6个月组相比，中位ctDNA 分数较低且突变复杂性较低，中位PFS分别为12.0 个月和6.2个月，表明对PI3Ka突变型的依赖性增加；队列B（截至随访时间≥6个月时）：CDK4/6抑制剂治疗的持续时间>6个月组与持续时间≤6个月组相比，中位ctDNA均较高，肿瘤突变谱相似。该研究还显示，需对更多患者的样本进一步行生物标记物分析，阐明阿培利司联合内分泌治疗与治疗时间和基线基因组复杂性的相关性，在获得性突变出现和高度复杂性肿瘤发展之前，尽早针对PIK3CA突变乳腺癌患者行阿培利司靶向治疗，可产生更好疗效。另外，有真实世界数据评估cfDNA在鉴定转移性乳腺癌早期治疗耐药中的作用，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后RB1和ESR1基因的改变增加，PIK3CA的突变频率则不受CDK4/6抑制剂治疗的影响。

HER-3阳性

2022年的研究重要突破是明确了HER-3的靶向价值。靶向HER-3的ADC药物patritumab deruxtecan在HER-3表达的转移性乳腺癌的I/Ⅱ期临床试验显示，乳腺癌各亚型HER-3-DXd表现出持久抗肿瘤活性，HR阳性/HER-2阴性组的ORR为30%，持续缓解时间（duration of response，DOR）为7.2个月；TNBC（ORR为23%，DOR为5.9个月）和HER-2阳性（ORR为43%，DOR为8.3个月），HER-3-Dxd的不良事件整体可控，因为TEAE导致永久停药的比例低(10%)。

TNBC

复发或转移性TNBC二线及以上治疗的Ⅱ期临床试验显示，使用阿帕替尼联合依托泊苷，中位PFS 为6个月，中位OS为24.53个月，ORR为10%，DCR为62.5%，4例PR、21例疾病稳定（stable disease，SD）。该研究中最常见的TEAE为高血压（65.0%）、恶心（47.5%）、呕吐（42.5%）及手足综合征（32.5%），最常见的TEAE≥3级为高血压（5%）和蛋白尿（5%）。

结语

综上所述，2022年ASCO会议中的乳腺癌研究为改写乳腺治疗指南奠定基础，开辟了新思路和研究方向。