Avelumab与Talazoparib联合治疗有望用于复发性 pMMR 子宫内膜癌

2020年子宫内膜癌新发42万，在女性常见肿瘤中排第六，是常见的妇科恶性肿瘤。大约75%的子宫内膜癌可通过早期诊断后手术治愈。然而，晚期和复发性子宫内膜癌患者在一线标准含铂化疗方案治疗后，治疗选择有限，且大约25%到30%的晚期子宫内膜癌患者患有dMMR。2018年预计将有约63,230例子宫癌新发病例，并将有约11,350人死于子宫癌。子宫内膜癌患者的生存期随着疾病进展，有明显下降——Ia期子宫内膜癌女性的5年生存率为88％，而IVb期女性的5年生存率则下降至15％。她们急需有效疗法来控制疾病，延长生命。

尽管帕博利珠单抗和仑伐替尼（美国食品和药物管理局批准的唯一一种用于错配修复熟练子宫内膜癌 [MMRP EC] 的免疫疗法）的活性令人信服，但没有有效的生物标志物，大多数患者不耐受，不响应，或对该方案产生耐药性，强调需要为复发性 MMRP EC 患者提供额外的、潜在的生物标志物驱动的治疗方法。

本项研究显示，在患有复发性错配修复正常（pMMR）的子宫内膜癌患者群体中，使用 avelumab 和 talazoparib 治疗似乎具有良好的耐受性。

根据一项 2 期研究 (NCT02912572) 的结果，avelumab (Bavencio) 和 talazoparib (Talzenna) 治疗在复发性pMMR的子宫内膜癌患者中具有可接受的安全性，其疗效结果符合进一步评估的标准。

在安全性和有效性分析中，35 名患者报告的最常见的 3/4 级治疗相关不良反应 (TRAE) 包括贫血 (46%)、血小板减少 (29%) 和中性粒细胞减少 (11%)。研究人员没有报告任何因不良反应而停止治疗的病例。唯一的 4 级 AE 是血小板减少症（9%），没有报告 5 级 TRAE 病例。由于毒性，17% 的患者需要减少剂量。总共有 25.7% 的患者出现了严重的 AE，包括血小板计数减少（n = 3）和小肠梗阻（n = 3）； AE 均与研究方案无关。

“尽管其他研究报告了 [子宫内膜癌] 中的 HRR [同源重组修复] 改变，但据我们所知，这是第一项前瞻性评估含有 PARP 抑制剂的治疗方案，特别是在 [子宫内膜癌] 中并证明在 [子宫内膜癌] 中的活性随着 HRR 的改变，”作者写道。

在疗效分析的患者中，25.7% 的患者在达到 2 个主要终点中的至少 1 个后经历了临床获益，包括客观缓解或 6 个月无进展生存期的改善。客观反应率 (ORR) 为 11.4%，包括 4 个部分反应。此外，6个月无进展生存期（PFS）率为22.9%。在 2020 年 11 月数据截止时，中位随访时间为 12.9 个月，中位 PFS 为 3.6 个月（95% CI，2.4-5.4）。特别是，具有同源重组修复改变的肿瘤在使用 avelumab 和 talazoparib 后具有更大的临床益处。与临床获益无关的因素包括肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞和 PD-L1 状态。

参加该研究的患者每 2 周接受 10 mg/kg 静脉注射 avelumab 和每天 1 mg 连续 talazoparib 治疗，直至进展或出现不可接受的毒性。该研究共纳入 2019 年 2 月至 2019 年 12 月的 37 名患者。人群之前接受过卡铂和紫杉醇化疗方案的治疗。

该试验的主要终点是 6 个月或更长时间的 PFS 和 RECIST 1.1 标准的 ORR。次要终点是 PFS 和安全性。

该研究的其他结果强调了 57.1% 的稳定疾病发生率，稳定疾病的中位持续时间为 3.8 个月。此外，9 名患者出现疾病进展，2 名患者在基线后成像前停药后无法评估。

具有同源重组修复改变的肿瘤与阿瓦鲁单抗和他拉唑帕利治疗的临床获益相关。肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞和 PD-L1 状态与临床获益无关。

此前，K药在KEYNOTE-755研究中也显示，仑伐替尼加帕博利珠单抗的中位PFS优于化疗（pMMR人群：6.6个月 vs 3.8个月；HR=0.60；95%CI，0.50-0.72；P<0.001；总体：7.2个月vs3.8个月；HR=0.56；95%CI，0.47-0.66；P<0.001）。仑伐替尼加帕博利珠单抗的OS也显著优于化疗（pMMR人群：17.4个月vs 12.0个月；HR=0.68；95%CI，0.56-0.84；P<0.001；总体人群：18.3个月vs 11.4个月；HR=0.62；95%CI，0.51-0.75；P<0.001）。并在2022年3月获得FDA批准。

另外，2021年FDA加速批准Jemperli用于dMMR复发性或晚期子宫内膜癌患者。研究显示，在接受Jemperli治疗的71例dMMR复发性或晚期子宫内膜癌患者中，总响应率ORR为42.3%，其中完全缓解率CR为12.7%，部分缓解率PR为29.6%。此外，在病情缓解的患者中，93%的患者缓解持续时间可超过6个月。Jemperli是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，可与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。

这些研究为复发性 pMMR 子宫内膜癌提供更多的治疗方案。

参考资料：

Konstantinopoulos PA, Gockley AA, Xiong N, et al. Evaluation of treatment with talazoparib and avelumab in patients with recurrent mismatch repair proficient endometrial cancer. JAMA Oncol. Published online July 28, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2181

https://www.cancernetwork.com/view/pretreatment-neutrophil-to-lymphocyte-ratio-linked-to-os-in-endometrial-cancer