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GARP:结直肠癌免疫治疗新靶标?!

2019-3-25 作者:医药魔方   来源:树叶 我要评论1
Tags: 结直肠癌  

直肠癌是一种在全球范围内均有重要影响力的恶性肿瘤。根据CA杂志发表的《Cancer Statistics, 2019》数据,全美2019年将有14.5万新发直肠癌患者,同时,也将有5.1万死亡病例,新发和死亡病例均占据全美恶性肿瘤的第三位。此外,根据国家癌症中心2019年发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示,前10位恶性肿瘤中,结直肠癌在我国男女患癌新发病例中均排在第三位,人数更是达到38.8万之多,死亡病例达18.7万。

虽然目前结直肠癌可采取手术、化疗、靶向药物和免疫药物等多种治疗手段,但远端5年生存率仍然较低,仅14%左右。尽管免疫疗法在众多癌症领域取得令人瞩目的研究和治疗效果,但在结直肠癌PD-1抑制剂临床试验中,免疫治疗的反应却令人失望,只有具有某些突变的结直肠癌患者子集似乎对抗PD-1疗法反应良好。

免疫系统通常是机体对抗病原体、微生物入侵的有效防御手段,同时会尽量减少短暂和持久的损害。简单来说,免疫系统就是一套发现“敌人”,组织进攻,消灭“敌人”,及时结束战斗的复杂网络体系,维持人体的耐受机制和免疫动态平衡。

在整个体系中,调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制在自身免疫、过敏、炎症、急性和慢性感染以及癌症中具有显着的特征和重要作用。尤其在癌症环境中,癌细胞能够利用耐受机制来躲避人体的免疫系统。癌细胞通过利用和增加Treg细胞以避免其被其它类型的T细胞杀死。

Treg的免疫抑制机制主要通过产生多种抑制性细胞因子,包括转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素35和白细胞介素10等。在3月份的Cancer Research杂志上发表的一篇文章中,南卡罗来纳医科大学(MUSC)的Zihai Li(李子海)博士和他的团队针对癌细胞的这一耐受机制,靶向Treg细胞免疫抑制通路,报告了针对结直肠癌免疫治疗的潜在新靶点——GARP(glycoprotein-A repetitions predominant)。

与PD-1一样,GARP也是在我们的免疫细胞表面上表达的蛋白质,与疾病进展和逃避免疫监视有关。Li和他的团队希望针对这种蛋白质,靶向抑制Treg细胞产生具有免疫抑制效应的活性TGF-β,为对其它免疫疗法无响应的结直肠癌患者提供潜在疗法。

“在癌症治疗方面,免疫系统有很多可以推动的按钮,”Li说道,“PD-1检查点就是一个例子。研究人员一直在寻找更多可用的按钮,我认为,GARP可能就是其中一个。”Li是MUSC微生物学和免疫学系主任,并在MUSC Hollings癌症中心共同领导癌症免疫学研究项目,也在郑州大学第一附属医院国际医疗部担任职务。

李博士和他的实验室一直对如何在耐受性和癌症等疾病状态下调节Tregs感兴趣。团队曾在2016年发表过有关GARP与乳腺癌关联的研究成果[2]。通过靶向删除和添加GARP,他们发现,删除了GARP基因,乳腺癌肿瘤生长得更慢,转移到肺部的能力就会降低;相反,插入GARP基因后,表达高水平GARP的小鼠肿瘤生长和转移增加。进一步研究表明,表达更多GARP的小鼠也具有更多释放TGF-β的Treg细胞。这意味着GARP在乳腺癌中促进癌症转移和免疫抑制作用。

在本次研究中,他们同样是在关注和阐述结直肠癌中GARP与Treg细胞的关系。活化的Treg细胞表面表达以糖蛋白A 重复序列为主的GARP,其结合并激活潜在的TGF-β。TGF-β是一种具有关键免疫调节作用的细胞因子,TGF-β与Treg细胞的诱导、发育和维持高度相关。

李博士及其团队生成了Treg特异性GARP基因敲除小鼠,发现和验证了GARP在免疫稳态中发挥重要作用。具有GARP-/-Treg细胞的老年小鼠会发生自发性肠道炎症,缺乏GARP的Tregs显示出抑制炎症反应和减少肠道积聚的能力降低。

体外和体内研究发现,GARP调节CD103的表达,CD103是参与T细胞归巢至肠道的重要分子。因此,在结肠炎相关的结直肠癌模型中,Treg细胞上的GARP抑制了免疫监视,Treg细胞上GARP的缺失显着提高了结直肠癌的抗肿瘤免疫力。研究甚至发现,在结直肠癌小鼠模型中,具有GARP-/-Treg细胞能够降低一半的肿瘤数目。总之,研究数据表明,GARP在赋予Treg细胞功能和促进其在结肠中的积累方面发挥重要作用。

研究小组还发现,破坏Treg上的GARP可降低耐受性,削弱结直肠癌的进展,并在临床前模型中抑制Treg细胞向肠道内迁移。

“事实证明,结直肠癌患者有高水平的TGF-β,这会上调Treg细胞”,李博士提到,“这可能是他们对PD-1治疗没有反应的原因之一。然而,这些可能是抗GARP治疗可以很好发挥作用的患者。”

最终,MUSC团队首次展示了GARP在调节结肠中Treg细胞活性中的作用。他们的下一步工作将是表征GARP在人类结直肠癌中Treg细胞上的存在。由于GARP的蛋白晶体结构已经被揭示出来,因此,如果确认该分子可作为结直肠癌的治疗靶向,将有望开发出相关的小分子药物。

虽然在结直肠癌领域,GARP能否成为靶点仍需进一步验证,但在三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌和尿路上皮癌等其它癌症领域,GARP抑制剂已经取得重要进展。ARGX-115(ABBV-151)是首个进入临床的GARP抑制剂,通过与GARP和失活的TGF-β复合体结合,抑制活性TGF-β的释放以及Treg的免疫抑制活性,从而重新激活癌细胞的免疫应答,抑制疾病进展。目前,GARP抑制剂正在进行涉及多癌种的临床招募。



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(来自:梅斯医学APP)

2019-3-25 13:45:21 回复

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