Circ Res：中国医科大学赵伟东团队发现单核细胞释放前组织蛋白酶D驱动糖尿病的血脑转胞作用

微血管并发症是2型糖尿病进展的主要结果，其潜在机制尚不清楚。

2024年2月29日，中国医科大学赵伟东团队在Circulation Research 在线发表题为“Monocytes Release Pro-Cathepsin D to Drive Blood-to-Brain Transcytosis in Diabetes”的研究论文，该研究揭示了单核细胞释放前组织蛋白酶D驱动糖尿病的血脑转胞作用。2型糖尿病患者单核细胞表达高水平的CTSD。单核细胞表达人CTSD的转基因小鼠表现出类似糖尿病微血管表型的脑微血管通透性增加，并伴有认知缺陷。

在机制上，单核细胞释放非酶促前CTSD上调脑内皮中小窝蛋白的表达，触发小窝介导的胞吞作用，而不影响脑微血管的细胞旁通路。循环的CTSD前体通过与低密度LRP1(脂蛋白受体相关蛋白1)的结合，激活了脑内皮细胞中小泡介导的胞吞作用。重要的是，单核细胞中CTSD的基因消融对糖尿病增强的脑微血管胞吞作用和糖尿病诱导的认知障碍具有保护作用。这些发现揭示了来自单核细胞的循环前CTSD在糖尿病脑微血管病变发病机制中的新作用。循环原CTSD是糖尿病微血管并发症干预的潜在靶点。

2型糖尿病(T2DM)是全球范围内日益严重的健康问题，其特征是血糖水平不适当升高。T2DM患者存在长期并发症，包括肾病、视网膜病变、神经病变、心血管疾病等，这些并发症多与特定器官血管内皮功能障碍有关。阐明T2DM血管功能障碍的机制对于制定相关血管并发症的治疗策略至关重要。

关于脑内血管的改变，几十年的研究证实颅内动脉粥样硬化斑块和狭窄的发生与T2DM有关。利用先进的影像学技术，对T2DM脑血管病变的识别扩展到小血管(包括小动脉、微动脉、小静脉、毛细血管)表现为腔隙性梗死、白质病变和脑微出血等，由于这些变化代表了早期的血管改变，因此引起了相当大的兴趣。2型糖尿病的小血管病变与认知能力下降有关，认知能力下降越来越被认为是糖尿病的重要合并症。关于脑小血管病变的发病机制，有报道认为是血脑屏障功能障碍、白细胞介素、C反应蛋白等循环炎性因子升高所致；然而，T2DM患者脑内小血管病变的确切机制尚不清楚。

糖尿病患者单核细胞CTSD(组织蛋白酶D)表达升高（图源自Circulation Research ）

单核细胞是血液中普遍存在的大型单核白细胞。糖尿病小鼠模型中循环血液单核细胞增加，这被认为与血管粥样硬化的发病机制有关。单核细胞可以穿过血管内皮，分化为血管壁下的局部巨噬细胞，形成泡沫细胞，这是糖尿病动脉粥样硬化的核心病理生理过程。除了穿过内皮细胞外，循环单核细胞还通过调节内皮细胞的信号传导，与内皮细胞的管腔面相互作用，调节细胞增殖和血管发芽血管生成等。单核细胞-内皮相互作用是否以及如何参与糖尿病血管并发症尚不清楚。

该研究证明了pro-CTSD与LRP1的细胞外簇2结构域结合，激活NF-kB信号并促进Cav1的表达。该研究证实了pro-CTSD是内皮LRP1的一种新型配体，可以通过脑内皮激活Cav1依赖的胞吞作用。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323622