Sunvozertinib 在 EGFR 外显子 20 突变的 NSCLC 中展示了早期安全性和有效性
2022-10-30 网络 网络
约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中检测到表皮生长因子受体外显子20插入突变（EGFR exon20ins）。由于缺乏有效的治疗，这些患者的预后很差。Sunvozertinib（DZD9008）是
约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中检测到表皮生长因子受体外显子20插入突变（EGFR exon20ins）。由于缺乏有效的治疗，这些患者的预后很差。Sunvozertinib（DZD9008）是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是针对EGFR/HER2 20号外显子插入突变设计的全球首创小分子化合物，对EGFR 20号外显子插入突变在内的多种EGFR突变和HER2 20号外显子插入突变都有较强活性。
在细胞系和异种移植模型中，Sunvozertinib显示出强大的抗肿瘤活性。在两项正在进行的1期临床研究中，Sunvozertinib人体最大耐受剂量是400 mg，每日一次。最常见的药物相关不良反应是腹泻和皮疹。在治疗剂量 ≥100 mg时，显示出对各种EGFR exon20ins突变亚型的患者有效，并在Amivantamab治疗后及基线有脑转移的患者中均显示疗效。中位反应持续时间（DoR）尚未达到。
据医学博士 D. Ross Camidge 称，Sunvozertinib (DZD9008) 作为二线或后线治疗对携带 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者产生了有希望的反应，他补充说，进一步需要进行调查以探索该药剂的长期益处、其中枢神经系统 (CNS) 活动以及它在西方人群中的表现。
DZD9008正在进行两项 I 期临床研究（WU-KONG1和WU-KONG2）。WU-KONG1正在美国、澳大利亚、韩国和中国台湾进行，WU-KONG2正在中国内地进行。WU-KONG6数据在ESMO上提交。
如果患者患有带有EGFR或HER2突变（包括EGFR 20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并且在之前的标准治疗中复发，且疾病可通过放射学测量，则符合研究条件。由于这两项研究的关键研究设计相似，研究人员进行了合并分析，以评估安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。
2019年7月9日至2021年4月3日，102例EGFR或HER2突变NSCLC患者接受了DZD9008治疗，其中54例和48例患者分别来自WU-KONG1和WU-KONG2研究。43例、54例和5例患者分别被纳入剂量递增组、剂量扩展组和食物效应组。102例患者中62例（60.8%）携带EGFR 20ins。
截至2021年4月3日，剂量递增队列的注册已完成，食物效应和剂量扩展队列仍在开放中。在剂量递增队列中，探索了DZD9008的五个剂量水平：50、100、200、300和 400 mg，每日一次。基于剂量递增队列中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效信号，选择三个剂量水平（200、300和400 mg）进行扩展。在数据截止日期，剂量递增、剂量扩展或食物效应队列中分别有 6、28和3例患者仍在接受DZD9008治疗。
入组患者的人群特征包括：中位年龄为59岁，102例患者中有57例（55.9%）为女性，101例患者（99%）的ECOG评分≤1。先前治疗的中位线为3，93例患者（91.2%）至少接受过一线化疗。102例患者的突变类型包括EGFR 20ins（61%）、EGFR致敏突变（4%）、EGFR T790M（1%）、EGFR致敏/T790M双突变（6% )、EGFR罕见点突变（1%）和HER2 20ins（28%）。
在56例可评估疗效的EGFR 20 ins患者中，在剂量≥100 mg时观察到部分缓解（PR）。在所有剂量水平下，客观缓解率（ORR）为37.5%；部分缓解（PR）率为37.5%，疾病稳定（SD）率为48.2%，疾病进展（PD）率为14.3%。疾病控制（DCR）率为85.7%。
当推荐的II期剂量（PR2D）为200mg（n=11）和300mg（n=31）时，ORR分别为45.5%和41.9%；PR分别为45.5%和41.9%，SD分别为36.4%和48.4%，PD分别为18.2%和9.7%。DCR分别为81.8%和90.3%。
当剂量为400mg时，ORR为22.2%；PR为22.2%，SD为55.5%，PD为22.2%。DCR为77.7%。
在 2022 年 ESMO 大会上提交的 2 期 WU-KONG6 试验 (CTR20211009) 的数据显示，每天接受 300 mg sunvozertinib (n = 97) 的患者的总体缓解率 (ORR) 为 59.8%。在经预处理的基线 CNS 转移患者 (n = 31) 中，使用该药物达到的 ORR 为 48.4%。
Camidge 补充说，必须在未经治疗的脑转移患者中评估 sunvozertinib，以充分了解其 CNS 活性。由于最长的反应持续时间（DOR）超过 9.7 个月，并且未达到中位 DOR，他补充说，需要进一步的随访来评估药物的持久性。
Camidge认为sunvozertinib 在携带 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者中的潜在效用、使用该药物观察到的疗效和安全性数据以及未来的研究方向。
国内其它EGFR 外显子 20 插入突变的药物：
图注：EGFR 20 ins突变靶向药物临床数据
原始出处：
Wang M, Yang JC-H, Mitchell P, et al. Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Preliminary analysis of WU-KONG6, the first pivotal study. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1003-S1004. doi:10.1016/j.annonc.2022.07.1114
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