Clin Transl Oncol：中国伴结外受累滤泡淋巴瘤的临床特征和结局

作者对2000年至2020年在中国10家中心诊断为新诊断 FL 的患者进行了回顾性分析。入组的所有患者年龄均>18岁、诊断为FL并有结外受累的详细数据；需收集FL 患者的基线特征以及疾病信息。根据 Lugano 2014 分期系统，通过 CT/PET-CT 扫描和骨髓检查确定 FL 分期。结外受累的定义：分期程序后的病变局限于一个或多个结外部位。Waldeyer环、骨髓和脾脏也属于结外部位。需要收集所有患者结外受累的详细数据，包括受累数量和部位。

基线特征

共纳入1090例新诊断 FL 患者，其基线特征总结见表1。诊断时中位年龄为52岁，性别比为1：1.02（男：女）。620例 (56.9%) 初始诊断为FL 1-2，多数患者 (78.7%) 为Ⅲ～Ⅳ期FL。884例患者 (81.1%) 的 ECOG 体能状态为0-1。47.2%的患者经 FLIPI 评分评价为低危，21.7%的患者为高危。

大多数患者 (86.2%) 接受了化疗±利妥昔单抗，利妥昔单抗使用比例为79.4%。患者中位 PFS 为31个月，5年PFS为65.4%。低、中和高危组的5年 PFS 存在显著差异 (74.1% vs 61.2% vs 51.3%，p<0.001)。214例 (19.6%)患者发生POD24。中位 OS 为42个月，5年 OS 为91.4%（图1）。

结外受累的数量和对结局的影响

400例 (36.7%) 新诊断的 FL 患者无结外受累，388例 (35.6%) 患者有1个结外受累部位，302例 (27.7%) 有≥2个受累部位。三组患者的基线特征总结见表1。结外部位>1个的患者中Ⅲ～Ⅳ期发生率和FLIPI评分高，且更倾向于接受化疗和利妥昔单抗治疗。

38例患者为IE期，最常见的结外受累部位是GI (n=10)，其次是Waldeyer环 (n=9) 和皮肤 (n=7)。尽管存在结外受累，但这些患者的生存期最佳（5年PFS 95.0%）。

与0或1个部位结外受累的患者相比，有≥1个部位结外受累的患者5年PFS (73.1% vs 66.5% vs 52.9%，p<0.001)及5年OS(95.4% vs 90.8% vs 86.2%，p=0.010) 明显更差（图2）。并且有≥2个结外受累部位的患者POD24的风险较高：无结外受累或有1个结外受累部位的患者分别有15.5%和17.5%发生POD24，远低于>1个部位受累患者的27.8% (p<0.001)。

那么治疗方案是否有助于改善结外受累患者的生存期？由于苯达莫司汀和来那度胺直至2019年才在中国上市，因此大多数患者接受了 R-CHOP/R-CVP 方案治疗，因此作者重点证明利妥昔单抗在患者中的作用。

在690例结外受累患者中，659例 (95.5%) 患者有利妥昔单抗使用的详细信息，其中90例患者未接受利妥昔单抗治疗，385例患者在诱导期接受利妥昔单抗治疗，184例患者在诱导期和维持期均接受利妥昔单抗治疗：三组间5年PFS (60.4% vs 55.6% vs 72.9%，p=0.0087) 和5年OS (83.4% vs 87.5% vs 94.9%，p=0.0063) 的差异有统计学意义，证实在导入期和维持期均接受利妥昔单抗治疗的患者生存期最好（图3）。

结外受累的部位和对结局的影响

结外受累最常见的部位是骨髓 (33%)，其次是脾脏 (27.7%)、肠道 (6.7%)、腮腺 (5.4%) 和Waldeyer环 (4.7%)。在探索受累部位对生存期的影响的单变量分析中（表2），发现骨髓、脾脏、肺、肾脏/肾上腺和胰腺受累与 PFS 较差相关，而肝脏、肺、肾脏/肾上腺和胰腺受累与 OS 较差相关；此外骨髓、脾脏和胰腺受累的患者发生POD24的风险较高。

由于脾脏或胰腺受累的生存率较差，作者进一步探索了治疗方案是否有助于改善这些患者的生存率。由于所有胰腺受累患者均接受过 R-化疗，其中92.6% (25/27) 接受过利妥昔单抗治疗，因此仅探讨利妥昔单抗对脾脏受累的影响：尽管结果无显著差异，但在诱导期和维持期接受利妥昔单抗治疗的脾脏受累患者有OS改善的趋势 (82.6% vs 85.1% vs 94.0%，p=0.087)。

尽管肺、肾/肾上腺或胰腺受累患者的生存率较低，但受累部位相对罕见，可能导致多变量分析的偏倚。因此将淋巴结外受累分为淋巴结构（如胸腺、Waldeyer环、脾脏和骨髓）和非淋巴结构（CNS、胰腺、肾上腺等）并分析生存率。结果与非淋巴结构受累相比，淋巴结构受累患者的PFS较差（5年PFS 58.7%，p = 0.043）且发生POD24的风险较高 (p=0.046)。

伴淋巴结外受累FL患者的生存预后指标

进行多变量 Cox 分析以探索690例结外受累的 FL 患者的独立预后变量。分析中包括的风险因素为年龄、性别、ECOG体能状态、FL分期、结外受累数量、LDH、利妥昔单抗使用以及单变量分析中的所有显著单变量。表3列出了与生存期相关的独立预后变量：男性 (p=0.016)、ECOG≥2 (p=0.035)、LDH>ULN (p<0.001) 和胰腺受累 (p<0.001) 与 PFS 较差相关，而ECOG≥2 (p=0.001)、LDH>ULN(p<0.001) 和胰腺受累 (p=0.021) 与 OS 较差相关；与1个结外受累部位的患者相比，>1个部位受累的患者 (p=0.012) 发生POD24的风险高达2.040倍。此外使用利妥昔单抗与更好的PFS (p=0.787) 或OS (p=0.191) 无关。

本研究分析了1090例FL患者，其中存在>1个结外受累患者的比例为27.7%，与既往报道的12-38%一致。受累部位越多，Ⅲ/Ⅳ期疾病和 FLIPI 高危的比例也越高。单变量分析发现结外受累的数量显著影响 PFS 和OS，但在多变量 Cox 分析中未发现有影响。此外POD24患者的结局较差，5年 PFS 为50%。本研究首次探索了 POD24 与结外受累之间的相关性，并证实>1个部位受累患者 POD24 的发生率较高。

关于FL结外受累的部位，最常见的部位是骨髓 (33.0%，高于既往报道的40-56%，可能是因为早年的研究较少使用流式细胞术检测骨髓受累)，其次是脾脏 (27.7%，SolalCeligny P 等报告的脾脏受累占22%)、肠道（少于既往报道，可能因为胃肠道内镜检查在我国并非必检的诊断检测）、腮腺和Waldeyer环。

关于结外部位与生存率之间的相关性。单变量分析证实骨髓和脾脏受累可影响 PFS 和POD24，但不影响OS；但校正了年龄、性别和基线临床因素后，多变量分析表明胰腺是唯一与伴结外受累FL 患者不良结局独立相关的部位。此外，ECOG > 2和LDH > ULN是 OS 的独立风险因素，男性和LDH > ULN也是 PFS 的独立风险因素。与既往数据一致，男性、LDH升高和体能状态差同样与临床结局差相关。

累及胰腺的滤泡性淋巴瘤相当罕见，本研究中有27例累及胰腺的 FL 患者，尽管所有患者均接受了化疗和/或利妥昔单抗的积极治疗，但其结局明显较差。中位 PFS 和5年 PFS 分别为11.5个月和0%，中位 OS 和5年 OS 分别为22个月和79.8%。

本研究探索了治疗方案是否有助于改善不良预后，因多数患者接受了 R-CHOP/R-CVP 方案治疗而重点探索利妥昔单抗在预后因素不良患者中的作用。结果发现使用利妥昔单抗（特别是在引入期和维持期）有助于改善>1个部位受累或脾脏受累患者的总生存期。但多变量 Cox 分析发现，使用利妥昔单抗与更好的PFS (p=0.787) 或OS (p=0.191) 无关。值得注意的是，在690例伴结外受累FL患者中，仅90例 (13.0%) 患者未接受利妥昔单抗治疗，而在接受利妥昔单抗治疗的患者中，不同医疗中心的治疗方案和剂量不同，因此可能存在偏倚。

总的来说，本研究是中国人群中首次关注FL结外受累的最大型回顾性研究，在伴结外受累的FL患者中具有统计学显著性，可以为血液科医生提供很多有用的数据。男性、LDH升高、体能状态差、> 1个结外部位以及胰腺受累是临床环境中有用的预后因素，而使用利妥昔单抗与更好的结局无关。