Blood：PTCL罕见亚型的治疗：EATL/MEITL、SPTCL、HSTCL

PTCL罕见亚型

在大多数注册研究和临床研究中，外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 的罕见亚型的代表性均不足，包括肠病相关T细胞淋巴瘤 (EATL)、单形嗜上皮性肠T细胞淋巴瘤 (MEITL)、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (SPTCL) 和肝脾T细胞淋巴瘤 (HSTCL)。据报道，EATL占所有成熟 T 细胞淋巴瘤病例的2%，SPTCL占1.5%，HSTCL占2%。由于极端罕见，它们的大多数文献来自小病例系列、单机构回顾性研究和大型研究的亚组分析。虽然这些亚型的发病机制和生物学尚未完全阐明，但已经开始揭示其中最常失调的通路。

《Blood》近日发表一篇综述中，描述了 PTCL 罕见亚型（包括EATL/MEITL、SPTCL和HSTCL）的流行病学、临床表现、诊断和治疗。但总的来说，由于这些罕见亚型在大多数临床试验中的代表性不足，使得基于证据的治疗决策极具挑战性。

肠病相关T细胞淋巴瘤 (EATL) 和单形性嗜上皮型肠T细胞淋巴瘤 (MEITL)

EATL 和 MEITL 目前尚无标准治疗，加之病理学分类不断演变，评价疗效的大多数数据来自小型、回顾性、单机构报告和/或肠道非霍奇金淋巴瘤研究的亚组分析。手术、化疗和放疗均用于治疗MEITL，但总体结局较差。以蒽环类药物为基础的化疗方案治疗的患者生存率优于手术和（或）放射治疗的患者。然而，许多患者最终未接受以蒽环类药物为基础的化疗，因为或在任何治疗开始前死亡，或在晚期或复杂性疾病的手术后不久死亡。苏格兰和纽卡斯尔淋巴瘤组回顾性报告，在IVE/MTX 治疗后自体干细胞移植的54例患者中，无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 显著高于接受历史患者组（接受蒽环类药物化疗和自体干细胞移植）。在一项入组11例 EATL 患者的前瞻性研究中进一步探索了该方法，IVE/MTX诱导治疗结束时55%的患者达到CR，5例患者 (45%) 能够进行自体干细胞移植。对于 EATL 患者，1年 OS 和 PFS 为45%，而既往回顾性试验表明5年 OS 和 PFS 分别为60%和52%。其他数据表明，化疗前肠内喂养和肠道灭菌可降低穿孔和出血风险。左旋门冬酰胺酶单药也成功用于不适合侵袭性综合化疗的少数患者（伴或不伴自体干细胞移植）。

一项回顾性和一项前瞻性 PTCL 研究（EATL亚组）报告，自体干细胞移植后5年 OS 改善（48-60%），5年 PFS 为38-52%。Nordic NLG-T-01研究的更新结果显示，10年 PFS 和 OS 均为29%，突出其具有长期生存的潜力。在最大的 EATL 患者队列中也发现了相似的结果，其回顾性评价了自体干细胞移植作为巩固或挽救治疗的作用：在44例 EATL 患者中，自体干细胞移植的4年 PFS 为54%，4年 OS 为59%。大多数 EATL 为CD30+，最近的一项2期研究评估了 BV-CHP 后自体干细胞移植作为 EATL 患者一线治疗的作用，显示耐受性良好且缓解率高（ORR 79%、CR 64%、2年 PFS 63% 和2年OS 68%），大多数患者可实现移植，表明 BV-CHP 可能是这些患者一线治疗的有价值的选择（表1）。MEITL通常不表达CD30，因此该策略并非其合适选择，在无临床试验的情况下，患者应接受蒽环类药物为基础的一线治疗方案。年龄超过55岁、体能状态较差、晚期、未达到CR、未接受自体干细胞移植和存在 TP53 突变与 OS 较差相关。总之，标准化疗后自体干细胞移植仍是年轻 EATL 患者的首选。对于包括 MEITL 在内的极高危疾病，尽管缺乏强有力的证据，但专家意见也会考虑在首次巩固治疗中进行异基因干细胞移植。尽管移植相关死亡率 (TRM) 较高，但该方法仍是自体干细胞移植失败患者和/或难治性疾病患者的首选。

复发性和难治性（R/R）患者强烈建议入组临床试验，但仍具有挑战性。虽然获批用于R/R PTCL 的新药在其注册研究中很少或没有入组的这些特定亚型受患者，但它们多有使用，然而结果总体不佳。基于R/R疾病的突变情况，提示 JAK1/2 抑制剂芦可替尼等药物可能在肠道T细胞淋巴瘤的治疗中发挥作用；然而最近发表的临床试验中仅入组1例 MEITL 患者 [表2]。B细胞标志物的异常表达在 T 细胞淋巴瘤中罕见，但最近在 MEITL 中有报道，从而提出可以靶向 CD20 或 CD79。此外，H3K36三甲基化的缺失可能赋予 WEE1 激酶抑制剂较高敏感性，目前正在实体瘤中开发，也可以在 MEITL 中进行评估。非常有趣的是，CD30 CAR-T细胞1例多次复发 EATL 患者诱导长期缓解，但目前仅有1例报道。

皮下脂膜炎样TCL(SPTCL)

由于 SPTCL 的罕见性（<0.1/10万人），标准治疗尚待确定。无噬血细胞综合征的患者总体预后良好。Willemze等报告，无噬血细胞综合征患者的5年OS为91%，而噬血细胞综合征患者5年 OS 仅为49%（多数患者接受以蒽环类药物为基础的治疗）。值得注意的是，患者的噬血细胞综合征病程可能存在较大差异，并随疾病进展而恶化。一项回顾性美国多中心研究报告，无患者（包括噬血细胞综合征患者）死于其疾病本身。初始治疗方式包括以阿霉素为基础的治疗（主要是CHOP），完全缓解 (CR) 和总缓解率 (ORR) 分别为61%和71%。在无噬血细胞综合征或轻度噬血细胞综合征的患者中，泼尼松、环孢素和甲氨蝶呤等免疫调节剂低侵袭性治疗的 CR 和 ORR 分别为66.6%和87.5%。Guitart等报告称，在无严重疾病症状和/或噬血细胞综合征的患者中，应尤其考虑将免疫调节治疗作为一线治疗。环孢素和甲氨蝶呤治疗的 ORR 分别为94%和100%。此外，放疗可用于姑息治疗和局部疾病患者。患者复发很常见（接受免疫调节治疗作为一线治疗的患者中74%需要额外治疗），但可以通过其他药物进行管理。重度疾病患者/噬血细胞综合征仍可能需要一线化疗和干细胞移植的积极治疗。作者对 SPTCL 患者一线治疗的建议为，所有无症状或轻度症状患者使用免疫调节剂，包括轻度噬血细胞综合征患者，但缺乏前瞻性数据。放疗可用于局部病变，并作为姑息治疗选择，而强化化疗和干细胞移植应用于有症状和侵袭性疾病患者的一线治疗。

对于复发/难治性疾病，尚缺乏强有力证据，但少数 SPTCL 患者接受组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi)。HDACi在 SPTCL 中的临床有效使用已在病例报告中描述，包括romidepsin和西达本胺。romidepsin的一项关键研究纳入3例 SPTCL 患者，但在罕见 PTCL 亚型中未观察到有意义的缓解。在 PTCL 患者中进行的西达本胺或 belinostat 关键 II 期研究中，并无 SPTCL 患者 [表2]。

最近靶向治疗证实治疗 SPTCL 的疗效，例如 JAK1/2 抑制剂芦可替尼和 PI3K 抑制剂duvelisib。芦可替尼联合皮质类固醇治疗5例 HAVCR2 突变和脂膜炎并发噬血细胞综合征的儿童患者也有效。其中仅2例患者符合 SPTCL 诊断的组织病理学标准，其中1例获得持续7个月的CR。建议复发/难治性 SPTCL 患者参加临床试验（如可用）。

肝脾T细胞淋巴瘤 (HSTCL)

由于HSTCL极为罕见，文献中仅描述几百例病例，因此尚无标准治疗。HSTCL的预后极差，尚无相关前瞻性研究发表。

标准含蒽环类药物的诱导治疗方案的结局较差，且缓解情况各不相同，复发率高且中位生存时间短。在有限数量的患者中，强化方案（分次环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春新碱和地塞米松[HyperCVIDDoxil]与甲氨蝶呤和高剂量阿糖胞苷交替使用）具有较高的 CR 率。在一项回顾性、单中心机构分析中，14例 HSTCL 患者接受其他非蒽环类诱导化疗方案。中位随访66个月时，14例患者中有7例仍存活。7例患者中的6例接受诱导化疗方案，如ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）或IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷、高剂量阿糖胞苷），所有存活患者接受了自体干细胞移植或异基因干细胞移植。分析时，所有接受干细胞移植的患者均存活且处于 CR 状态，表明该模式可能具有治愈性（表1）。部分学者也发表了自体干细胞移植或异基因干细胞移植的经验，2007年收集的异基因干细胞移植治疗 HSTCL 的病例报告表明其结局更好。在特定患者中，脾切除术也是一种有用的治疗选择，特别是在严重血小板减少症患者中，但可能限制全剂量化疗给药。在 HSTCL 和其他 T 细胞淋巴瘤亚型中观察到的 MDR-1 和 pgp-1 扩增的过表达，或可解释疾病的内在难治性，并支持使用非 MDR 敏感药物。根据专家意见，鉴于蒽环类药物为基础的化疗令人失望的数据，HSTCL患者应接受异环磷酰胺为基础的诱导治疗，并在首次缓解时接受异基因干细胞移植巩固治疗，因为长期缓解主要或仅见于首次缓解时接受巩固性异基因干细胞移植的患者。

对于复发/难治性 HSTCL 患者，强烈建议参加临床试验。也有个案报告报道了其他化疗药物的单药疗效，包括alemtuzumab和嘌呤类似物（喷司他丁、氟达拉滨和克拉屈滨）在单个患者中的作用，应予以考虑。

参考文献

Marchi E,et al. Current and upcoming treatment approaches to uncommon subtypes of PTCL (EATL/MEITL, SPTCL, HSTCL).Blood . 2024 Apr 24:blood.2023021788. doi: 10.1182/blood.2023021788.