山西医科大学康永波团队总结了益生菌和益生元治疗溃疡性结肠炎的可能机制及其前景

溃疡性结肠炎是一种终生复发性疾病，且它作为一种常见病，已成为许多人的经济负担，最重要的是如果不预防或治疗，有可能发展为癌症。研究发现临床药物在治疗溃疡性结肠炎患者时往往存在一定的毒副作用，且治疗成功率低。由于溃疡性结肠炎致病因素复杂，其中肠道菌群是引起溃疡性结肠炎的最重要因素之一。因此，益生菌和益生元出现作为溃疡性结肠炎相对安全和有效的治疗方法。溃疡性结肠炎的发病率在逐年上升。

2024年5月14日，山西医科大学基础医学院康永波团队（郭静为第一作者）在Cell Communication and Signaling 发表了一篇题为 “The development of probiotics and prebiotics therapy to ulcerative colitis: a therapy that has gained considerable momentum”的长文综述，该综述总结了溃疡性结肠炎的发病机制、肠道菌群在溃疡性结肠炎中的作用、溃疡性结肠炎目前面临的挑战、益生菌和益生元治疗溃疡性结肠炎的机制及其未来的发展前景。

一、溃疡性结肠炎的发病机制

溃疡性结肠炎的发病机制与遗传、环境等多种因素密切相关。从统计学上看，遗传学只能解释7.5%的疾病变异，对表型的预测能力也很小。因此，它的临床应用有限。与溃疡性结肠炎易感性增加相关的基因座包括与屏障功能和人类白细胞抗原相关的基因，如HNF4A和CDH1。环境对溃疡性结肠炎的发展起着重要的作用。比如，生活条件、卫生、饮食等。而溃疡性结肠炎主要是由于免疫功能障碍和肠屏障功能障碍。结肠上皮细胞作为肠道免疫系统的第一道防线，与溃疡性结肠炎的发病密切相关。研究发现，溃疡性结肠炎患者的结肠细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达降低。PPARγ是一种下调炎症的核受体，其表达减少会通过一系列免疫反应刺激炎症级联反应，导致大量炎症因子的产生。此外，当肠上皮中的某些基因出现功能缺陷时，可能导致肠道屏障功能的破坏。各种免疫细胞的缺乏或功能障碍以及具有重要信号功能的细胞因子的异常表达也可导致炎症，如果炎症持续，可导致溃疡性结肠炎的发展。肠道免疫系统还涉及固有免疫和适应性免疫，涉及多种免疫细胞和分子等。如果树突状细胞大量表达能够识别病原体模式受体的toll样受体，就会导致NF-κB、MAPK通路等多种炎症信号通路激活，引发炎症反应。大量促炎因子的产生会影响到免疫细胞的分化，如T细胞向亚群分化。例如，Th2细胞的大量激活导致IL-13的高表达，从而诱导上皮细胞凋亡并破坏粘膜屏障的完整性。其他辅助性T细胞也在溃疡性结肠炎中发挥重要作用。一些研究表明，Breg缺乏也可能与溃疡性结肠炎有关。肠黏膜屏障的损伤也是溃疡性结肠炎的重要致病因素。肠道分泌功能障碍如抗菌肽和黏液层分泌减少，或肠屏障结构缺陷包括occludin、ZO-1、ZO-2等。已经发现，人体肠道菌群作为人体内微生物最大的集合体，在溃疡性结肠炎的进展中起关键作用。

二、肠道菌群在溃疡性结肠炎中的作用

肠道菌群生活在肠粘膜上，形成细菌层。因此，肠道菌群与肠道之间存在着强烈而复杂的关系。肠道菌群失调可导致肠道防御功能和免疫调节功能下降。进而机体免疫功能下降，相关致病因素增加，导致肠黏膜侵袭或加重胃肠道疾病。近年来，大量研究表明，肠道菌群的改变在溃疡性结肠炎的发生发展中起着重要作用。与此同时，一些研究揭示了溃疡性结肠炎受试者与健康受试者相比，“有益”和潜在“有害”细菌的相对丰度发生了变化。肠道菌群及其衍生产物和代谢物的变化是促进溃疡性结肠炎发生的重要因素。大量研究表明，溃疡性结肠炎肠道菌群的细菌多样性下降。

研究发现，某些有益菌群的减少抑制了食物蛋白质向有机酸的转化，而有机酸可以滋养上皮细胞，抑制致病菌。厚壁菌门作为丁酸盐(一种SCFAs)的主要产生菌，其含量下降导致肠道 SCFAs降低。导致上皮修复细胞因子白细胞介素-18的分泌减少，降低上皮细胞的完整性，抑制杯状细胞分泌粘蛋白和修饰紧密连接。一些肠道菌群的减少也会导致由色氨酸产生的吲哚及其衍生物(如IAA、IPA和IAID)的减少。从而降低AhR的激活，这是激活PER-ARNT-SIM (PAS)转录因子超家族的成员。AhR的激活可以通过细胞因子信号传导抑制因子2 (SOCS2)抑制NF-κB的表达。AhR还可以通过增加肠道紧密连接蛋白(TJPs)的表达或激活AhR-Nrf2通路来维持肠道屏障激活的完整性。由于IAA、IPA或IAID的降低，所有这些影响都被逆转了。从而导致炎症因子(如TNF-α和IL-17)的增加和氧化损伤。另有研究发现，某些致病菌如Bacteroides fragilis and capsular lipopolysaccharide A等可激活NF-κB信号通路，促进炎症因子的分泌。肠道菌群失调还可导致次生胆汁酸合成减少。而次生胆汁酸作为TGR5和FXR的高亲和力配体，其下降可促进NF-κB活化合成炎性和单核细胞分泌的促炎性细胞因子的表达，下调FGF19的表达，促进胆汁酸的合成，从而增加其对组织的毒性作用。作为肠道

病原体，硫酸盐还原菌的增加通过毒性硫化物导致细胞解体和炎症。这些都可能导致溃疡性结肠炎的发生和发展。

综上所述，这些结果为肠道微生物群在溃疡性结肠炎的发病机制中的作用提供了进一步的见解，并可能为通过操纵肠道微生物群干预溃疡性结肠炎提供指导。

三、溃疡性结肠炎目前面临的挑战

目前，炎症性肠病的治疗方法多种多样。常规治疗是使用药物治疗，包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇(CSs)、免疫调节剂(如硫嘌呤(TPs)、甲氨蝶呤(MTX)和钙调磷酸酶抑制剂)和生物制剂(如促炎细胞因子抑制剂和整合素拮抗剂)。也可采用手术切除等方法进行治疗，包括采珠疗法、抗生素、益生菌和益生元等。然而，这些物质和方法的副作用和高复发率限制了它们的应用。例如，研究发现，尽管氨基水杨酸酯在过去80年里一直用于治疗炎症性肠病，但其疗效仍存在争议，其轻微的副作用包括腹泻、恶心、腹痛、肠胃胀气等。严重者可导致不孕、贫血。CSs通过一定的信号通路抑制某些炎症因子的转录，调节某些抗炎基因的表达。而且它有许多副作用，包括糖尿病、高血压、静脉血栓栓塞(VTE)等。一些患者也可能对这种药物有依赖性。TPs通过调节T细胞增殖和活化来抑制肠道炎症反应。但TPs可引起肝损伤和胃肠道不耐受等副作用。MTS也可通过下调来发挥其作用炎症因子。但可引起疲劳、腹泻、肺炎、皮疹等不良反应。

钙调磷酸酶抑制剂还能通过干扰信号通路抑制炎症反应。钙调磷酸酶抑制剂的副作用发生率较高，包括肾功能损害、高钾血症和感染性疾病等。抗TNF治疗会抑制促炎因子TNF-α的分泌。抗IL-12/23疗法通过抑制抗原呈递细胞产生促炎因子IL-12和IL-23发挥作用。抗整合素治疗可抑制肠道内白细胞的积聚，缓解肠道炎症。但这些生物制剂价格昂贵，许多患者可能会出现反应迟钝和不耐受的状态。因此，迫切需要研究有效、安全的治疗溃疡性结肠炎的方法。近年来，调节肠道菌群已成为溃疡性结肠炎治疗的热点。因此，益生菌作为活微生物，对由肠道生态紊乱等原因引起的炎症性肠病具有治疗作用，是治疗炎症性肠病的一种很有前景的方法。炎症性肠病的治疗可通过其抗氧化作用、对肠道菌群的调节作用、抗炎作用、促进肠道屏障完整性等来实现。益生元作为一种难以消化的食品成分，还可以通过调节氧化还原系统、免疫系统等来治疗或缓解溃疡性。它还可以选择性地调节结肠微生物群，例如增强肠道有益菌群、抑制致病微生物生长等。所有这些都表明，益生菌和益生元作为一种新的治疗形式有很大的发展空间。

四、益生菌和益生元治疗溃疡性结肠炎的机制

益生菌缓解溃疡性结肠炎的潜在机制。研究发现，进入肠道的益生菌可与肠上皮细胞上的相应受体(如 PTK)结合，抑制其对MAPKKK的刺激(如TNK1、ASK1、MEKK1、MLK3)，进而抑制被MAPKKK激活的MAPKK的激活(如MKK3/6、MKK4/7)，从而抑制MAPK的激活(如p38、JNK1、2,3)。阻断相关基因的转录因子转录(如Cyclin D1、Raf)。最后，抑制由该途径激活的炎症、凋亡和分化。同时，益生菌通过增加肠上皮细胞之间ZO-1和Occludin紧密连接蛋白的水平来保护肠道屏障，阻止致病微生物的入侵。

此外，益生菌可以与肠上皮细胞上的受体(如TLR)结合，抑制接头蛋白(如RIP1)的激活，抑制TAB/TAK复合物的募集，从而通过泛素化nemo抑制i-κb的泛素化降解。阻止NF-κB蛋白(RelA/p50)向细胞核的释放。最终抑制促炎因子(如TNF-β)的转录，并降低巨噬细胞对该途径释放TNF-α的促进作用。同时，益生菌作用于肠道上皮细胞相关受体(如TLR)，磷酸化AKT，抑制Nrf2的降解。Nrf2进入细胞核并促进一系列细胞保护基因(如SOD、CAT、GSH)的表达。

益生元缓解溃疡性结肠炎的潜在机制。研究发现，益生元缓解溃疡性结肠炎的机制可能是通过抑制TLR4/NF-κB信号通路、JAK2/STAT3信号通路，调节T细胞亚群比例。首先，益生元抑制革兰氏阳性菌脂多糖对TLR4受体的激活作用，从而抑制NF-κB向细胞核释放，从而减少促炎因子的转录。其次，益生元可以抑制IL-6对细胞因子受体的激活，从而抑制STAT3进入细胞核，从而抑制其促炎因子的产生。第三，益生元可以抑制幼稚T细胞向Th17细胞的转化，促进其向Treg细胞的转化，引起抗炎表达的增加。

原文链接：

https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-024-01611-z