JAMA Oncol：胚系结构测序为侵袭性前列腺癌的临床基因组测序提供指导

根据NCCN指南，基因面板测试被推荐用于有癌症家族史或高风险或晚期前列腺癌的男性患者，以指导治疗和疾病管理决策。当前前列腺癌基因面板仅包含少数DNA修复和癌症相关基因，且大多数基因缺乏与侵袭性疾病的统计学证据。需要更大规模的基因组学和候选基因面板基因研究，以更准确地确定与前列腺癌侵袭性相关的基因，并指导遗传测试和遗传驱动的监测和疾病管理指南。该研究的目的是调查罕见有害变异和VUS（意义不确定的变异）与前列腺癌风险和侵袭性的关联，特别关注DNA修复基因。

试验内容

该研究纳入17546名欧洲血统的男性，其中9185名患有侵袭性前列腺癌，8361名患有非侵袭性前列腺癌，对这些患者进行两阶段基因测序，第一阶段对5545名患者进行全外显子组测序，第二阶段对12001名患者进行1749个基因的靶向测序。根据VEP效应预测评分，将罕见变异分类为有害变异，将罕见非同义变异分类为VUS。采用逻辑回归进行单个变异和基因水平的分析，评估基因携带频率在病例组之间的差异。对29个前列腺癌基因面板基因和167个DNA修复基因进行重点分析，以评估其与前列腺癌侵袭性的关联。采用固定效应加权模型对两个阶段的分析结果进行meta分析。

纳入人群

这项研究的人群包括17546名欧洲血统的男性，其中：9185名患有侵袭性前列腺癌，8361名患有非侵袭性前列腺癌。这些男性来自澳大利亚、美国、英国、芬兰、瑞典和其他欧洲国家的18个流行病学研究。侵袭性前列腺癌的定义为（最初诊断为T4疾病；最初诊断为T3且Gleason评分≥8；最初诊断为T1-T2且Gleason评分≤6，后来发生远处转移或死亡），非侵袭性前列腺癌的定义为（最初诊断为T1-T2且Gleason评分≤6，且未发生远处转移或死亡）。

研究结果

BRCA2、ATM和NBN与前列腺癌的侵袭性和/或转移性显著相关，MSH2、XRCC2和MRE11A与前列腺癌的侵袭性存在名义上的关联，TP53、RAD51D、BARD1、GEN1和SLX4等11个基因与前列腺癌的侵袭性增加相关，这些基因的携带频率在侵袭性前列腺癌患者中显著高于非侵袭性前列腺癌患者，与侵袭性前列腺癌相关的基因与非侵袭性前列腺癌病例进展为致命疾病的风险增加相关，候选DNA修复基因POLK、POLH和MSH5与前列腺癌的侵袭性存在名义上的关联。

研究意义

该研究发现与前列腺癌侵袭性相关的基因，为改进前列腺癌基因面板测试提供了依据，为基于遗传信息的疾病管理和预后评估提供了支持。研究结果支持扩大基因面板测试范围，以识别可能进展为致命形式的前列腺癌患者。支持基因测试在前列腺癌病例中识别疾病发生和进展的遗传风险。为未来临床实践指南的更新提供了重要依据。

结论

研究发现BRCA2、ATM和NBN与前列腺癌的侵袭性和/或转移性显著相关，进一步证实了这些基因对前列腺癌风险的影响。此外研究发现MSH2、XRCC2和MRE11A的致病性变异与前列腺癌的侵袭性存在相关性，这为前列腺癌基因面板测试提供了新的依据。研究结果支持扩大基因面板测试范围，将测试应用于所有前列腺癌患者，特别是那些携带致病性变异的患者，携带致病性变异的男性可能更早出现侵袭性前列腺癌，这为前列腺癌筛查提供了依据。研究结论强调了DNA修复基因和肿瘤易感基因在前列腺癌患者管理中的重要作用，为改进基因面板测试和基于遗传信息的疾病管理提供了依据。这些结论不仅为临床决策提供了新的依据，也提出了未来研究的方向。

原始出处

Darst BF, et al.2023. Germline Sequencing Analysis to Inform Clinical Gene Panel Testing forAggressive Prostate Cancer. JAMA Oncology 9:1514-1524.