2021年全球肺高血压领域大事件盘点

肺高血压是一类进展性、恶化性心血管疾病，其真正的发病机制尚未阐明。回顾2021年，肺高血压领域涌现出大量精彩的临床和基础研究，为我们探讨肺高血压的发病机制、寻求新的治疗方式提供了重要参考，也为该类患者群体带来了新希望。本文逐一盘点2021年度肺高血压领域研究的重大进展，为2022年开展工作提供重要参考资料。

1  肺高血压临床研究取得重大突破

1. 1  Sotatercept：一种极有潜力的精准治疗肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）新药

在PAH的发生发展过程中，进行性肺血管重构是导致肺血管阻力升高、右心衰竭的重要原因。现有PAH靶向药物针对前列环素、内皮素及一氧化氮/环磷鸟苷（nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate，NO/cGMP）等3条途径，主要发挥舒张肺血管作用，不能有效逆转肺血管重塑，虽能一定程度改善患者症状，但不能阻止疾病进展。Humbert等2021年4月在New England Journal of Medicine杂志上公布了PAH新药Sotatercept的PULSAR研究，为PAH患者提供了一种全新有潜力的治疗方式。

PULSAR是一项Ⅱ期，多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该研究入选来自8个国家43家中心，共106例接受PAH靶向背景治疗后世界卫生组织（World Health Organization，WHO）心功能分级仍为Ⅱ~Ⅲ级的成人。入选者随机接受为期24周的Sotatercept 0.3 mg/kg、0.7 mg/kg或安慰剂皮下注射。经过24周治疗，Sotatercept 0.3 mg组与0.7 mg组患者的肺血管阻力较安慰剂组均有显著下降，其最小二乘均值差（least-squares mean difference）分别为−145.8 dyn/（sec·cm−5）（P=0.003）和−239.5 dyn/（sec·cm−5）（P＜0.001）。Sotatercept同样改善了患者6分钟步行距离（最小二乘均值差：0.3 mg组29.4 m，0.7 mg组21.4 m）和N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP；最小二乘均值差：0.3 mg组–931.5 pg/ml，0.7 mg组–651.0 pg/ml）。Sotatercept在安全性方面也同样令人满意，虽然0.7 mg组在试验期间出现1例心脏骤停死亡的严重不良反应，但其最主要不良反应为可接受的血小板减少和血红蛋白升高。

Sotatercept的优势在于特异性调节体内抑制增殖的B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）通路和促进增殖的激活素通路之间的平衡，以阻止肺血管重构。既往研究提示，70%~80%的遗传性PAH和20%~30%的特发性PAH患者中存在BMPR2功能受损。BMPR2功能下调会导致ActRIIA-Smad2/3通路相对上调，促进增殖并导致肺血管重构。Sotatercept是一种能结合细胞外激活素的融合蛋白，可减少ActRIIA-Smad2/3信号并重新恢复体内增殖-抗增殖信号的平衡。该药物能够在PAH背景治疗的基础上进一步降低肺血管阻力，并且具有阻止肺血管重构的潜力。这提示Sotatercept是PAH领域一种很有潜力的新药。如果在长期随访中证实该药物确实能阻止或逆转肺血管重构，这将是PAH治疗史上的又一个里程碑。

Sotatercept Ⅱ期临床试验的成功提示我们，寻求对PAH的治疗，我们要从疾病的机制上下功夫。尽可能做到精准治疗，甚至个体化治疗。只有对PAH这一疾病本身有足够的认识，才能真正治愈这一复杂的疾病。

1. 2  吸入曲前列尼尔治疗间质性肺病相关肺高血压

间质性肺病相关肺高血压患者人数较多，预后很差，且目前尚无有效治疗方式。Waxman等2021年1月在New England Journal of Medicine杂志公布的INCREASE临床试验结果改变了这一局面。

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入326例间质性肺病合并肺高血压的患者，1︰1随机分组，分别予曲前列尼尔或安慰剂吸入。为期16周的试验后，结果提示曲前列尼尔治疗组患者6分钟步行距离显著增加（最小二乘均值差，31.12 m，95%CI 16.85~45.39 m，P＜0.001）。次要终点方面，曲前列尼尔治疗组患者第16周的NT-proBNP较基线降低15%，而安慰剂组则升高了46%。且曲前列尼尔治疗组患者临床恶化人数比例显著低于安慰剂组（22.7%比33.1%，P=0.04）。安全性方面，吸入曲前列尼尔的主要不良反应包括咳嗽、头痛和呼吸困难等。曲前列尼尔治疗组的严重不良反应发生率与安慰剂组没有明显差异（23.3%比25.8%）。

INCREASE临床试验的2项事后分析显示，与对照组相比吸入曲前列尼尔能够增加患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC），第8周增加1.8%（95% CI 0.4~3.2，P=0.014），第16周增加1.8%（95%CI 0.2~3.4，P=0.028）；且在16周给药期间内，曲前列尼尔组发生临床恶化事件的患者数较少（89/163比109/163，P=0.018）。

INCREASE试验结果为间质性肺病相关肺高血压提供了一种可能有益的治疗方式，这无疑是鼓舞人心的。但该研究采用6分钟步行距离作为主要终点，且随访时间较短，缺乏右心导管血流动力学数据等随访结果。我们期待吸入曲前列尼尔治疗间质性肺病相关肺高血压的长期随访生存数据，为该疗法提供进一步证据。

1.3  Takayasu动脉炎相关肺高血压（Takayasu’s arteritis associated pulmonary hypertension，TA-PH）的中国多中心注册研究

Takayasu动脉炎是一类不明原因的血管慢性非特异性炎症，可导致受累血管内膜结缔组织增生和纤维化而增厚，进而出现管腔狭窄。大约一半的Takayasu动脉炎患者可出现肺动脉受累，并最终导致肺高血压。TA-PH患者的临床特征和预后情况，是学界非常关心的亟待解决的重点问题。

北京协和医院荆志成教授牵头全国十余家中心，通过高质量的多中心注册研究数据，填补了这一领域空白。相关研究成果2021年11月发表在European Heart Journal杂志上。该研究利用中国国家罕见病登记系统平台，纳入了自2007年1月至2019年1月全国注册在案的TA-PH患者140例。报道了中国TA-PH患者的人口学特征：以女性患者为主（81%），初次出现肺高血压相关症状的平均年龄为（36.1±14.3）岁，确诊TA-PH的平均年龄为（41.4±14.3）岁，从症状出现到TA-PH诊断的中位时间为2.0年。此类患者在就诊时血流动力学改变多表现为肺动脉压升高［平均肺动脉压（50±16）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］和肺血管阻力升高［（10.8±6.4）Wood Unit］。在该研究中，91%的患者服用了肺动脉高压靶向治疗药物。且服用靶向药物后患者NT-proBNP和平均肺动脉压、肺血管阻力、心指数等血流动力学指标均明显改善。该研究还报道了我国TA-PH患者的1、3、5年生存率分别为94.0%、83.2%和77.2%。其中，晕厥（HR 5.38，95%CI 1.77~16.34）、NT-proBNP（每升高100 pg/ml，HR 1.04，95%CI 1.03-1.06）和平均右心房压（每升高1 mmHg，HR 1.07，95%CI 1.01~1.13）可以作为预测患者预后的独立危险因素。

该研究基于高质量临床数据，极大地加深了全球心血管学界对TA-PH的认识，为进一步深入研究该疾病、制订TA-PH规范的诊治方案打下了良好的基础。

1. 4  初始治疗方式对PAH患者预后的影响

2015年AMBITION研究结果发布，提示在PAH患者中起始应用内皮素受体拮抗剂（ERA）与5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）双联治疗效果优于单药治疗。但即便选择起始双联治疗，仍有部分患者出现临床进展。因此，起始三联靶向治疗能否进一步改善PAH患者预后便成为学界广泛关注的问题。TRITON研究旨在回答这一问题。这是一项多中心、随机对照、双盲临床试验，相关研究结果于2021年10月发布在Journal of the American College of Cardiology杂志。

在该研究中，初治PAH患者被随机分配至起始三联治疗组（马昔腾坦+他达拉非+司来帕格）或起始双联治疗组（马昔腾坦+他达拉非+安慰剂）。经过26周治疗，两组患者肺血管阻力下降程度的差异无统计学意义（54%比52%，P=0.42）。两组患者6分钟步行距离均显著改善（三联治疗+55 m比双联治疗+56.4 m），NT-proBNP均显著下降（三联治疗–74%比双联治疗–75%），但组间比较差异无统计学意义。与双联疗法相比，三联疗法降低了患者疾病进展的风险（HR 0.59，95%CI 0.32~1.09）。该研究表明，对PAH患者而言，起始三联与双联疗法均是有效的治疗策略。三联疗法可能对改善长期预后有一定价值。我们期待三联靶向治疗长期随访结果的发布，为未来PAH患者起始治疗方案的选择提供进一步依据。

1. 5  体-肺动脉分流术治疗儿童重症肺高血压

肺高血压是一种进行性发展的严重疾病，尽管使用药物充分联合治疗，相当多的患者仍会发展为不可逆心力衰竭。对终末期患者，肺移植是此前唯一的选择。但肺移植手术难度较高、费用昂贵，特别是在我国，由于肺移植和心肺联合移植远远不能满足需求，亟需有效治疗手段，进一步提升药物联合治疗后仍进展至严重心力衰竭的肺高血压患者的生存率。

Grady等回顾了2000年至2020年欧洲和美国13家中心接受体-肺动脉分流术患儿的数据，结果显示：110例患儿中，17例（15%）在住院期间死亡。对93例顺利出院患儿进行中位时间2.2年（25天~17年）的随访，18例患儿接受肺移植或死亡。1年和5年无死亡或移植率分别为77%和58%。研究表明，体-肺动脉分流术能够明显改善出院患儿临床指标。术后WHO心功能Ⅲ~Ⅳ级比例从90%降至22%（P＜0.001），6分钟步行距离显著增加（术前363 m比术后406 m，P=0.047），NT-proBNP显著下降（术前中位水平高于正常值的3.9倍比术后中位水平高于正常值的1.0倍，P＜0.001）。且59%使用前列环素的患儿，在接受体-肺动脉分流术后停药。这提示对重症肺高血压患儿而言，体-肺动脉分流术是一种可选择的治疗手段。该研究结果2021年8月发表于Journal of the American College of Cardiology杂志。

这是一项在儿童患者中的研究，但研究结论对成年患者也有很大启示。肺高血压患者存在外周灌注不足。此时人为制造肺循环血液向体循环分流，可增加左心室前负荷，进而增加左心输出量，可改善患者临床症状及预后。除体-肺动脉分流术外，经皮房间隔造瘘术同样是一种值得关注的介入手段。目前，国内经皮房间隔造瘘术和房间隔分流器的临床研究正在进行中。我们期待相关研究结果的发布为重症肺高血压患者带来福音。

1. 6  标准化运动训练对PAH患者的价值   

Grünig等在一项2021年6月发表于European Heart Journal杂志的欧洲多中心临床研究中，讨论了运动训练在PAH和慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者中的安全性和有效性。研究表明，与对照组相比，运动训练显著改善了患者的6分钟步行距离［（34.1±8.3）m，P＜0.0001］。且运动训练组患者的生活质量评分、WHO心功能分级和峰值氧耗量等次要终点均有显著改善。此外，运动训练组患者的肺动脉收缩压相较对照组下降了［（9.8±3.1）mmHg，P=0.002］。该研究中没有出现与训练相关的不良事件。这是全球迄今为止最大规模关于运动训练对PAH和CTEPH患者治疗价值的多中心随机对照临床试验。结果提示，运动训练是靶向治疗之外一种有效且安全的补充治疗方式。   

药物治疗无疑是PAH治疗中至关重要的组成部分，但人们很容易忽略生活方式和运动训练对疾病康复的意义。考虑到疾病本身的复杂性，治疗疾病归根结底是对“人”这个整体的治疗。充分的健康宣教、合理的运动、及时的心理疏导，这些治疗中最基础的环节往往会起到意想不到的效果，这应该引起每一名医师和研究者的重视。

2  全球肺高血压基础研究百花齐放

2. 1  饮食中香叶基焦磷酸酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）可抵消他汀对肺高血压的治疗作用

他汀类药物能够通过减少内源性GGPP合成，发挥抗肺高血压作用，在肺高血压治疗领域具有广阔的应用前景。然而，除了人体自身内源性合成，GGPP也可能直接来自于食物摄取。据此，华中科技大学同济医学院胡清华教授团队首次发现了饮食中摄取GGPP对他汀治疗效果产生的影响。相关研究成果2021年5月发表于Circulation杂志上。

研究显示，摄入牛肉、大豆等GGPP含量较高的食物可显著增加大鼠血浆中GGPP水平。外源性补充GGPP不会影响大鼠肺高血压的发生发展进程，但可减弱甚至消除辛伐他汀对肺高血压的治疗作用。这是因为低氧能够以GGPP依赖的方式导致RhoA和Rab10活化，激活下游ROCK2、HIMF等因子，导致CaSR敏感性增加并最终引发疾病进展。辛伐他汀能够通过减少内源性GGPP抑制这一过程，而外源性补充GGPP则会与之抵消。大蒜提取物甲基烯丙基化三硫（MATS）可改善外源性GGPP摄入对他汀的抑制。该研究提示了在应用他汀类药物治疗肺高血压时必须考虑饮食对治疗效果的影响，为他汀类药物的临床应用提供了重要参考。

2. 2  SIN3a能够调节BMPR2基因甲基化

遗传是特发性PAH和遗传性PAH发生发展的关键因素，我国遗传性PAH和特发性PAH患者中BMPR2突变的发生率分别为53.3%和14.5%，但只有10%~20% BMPR2基因突变的携带者会罹患PAH，这提示除基因突变本身外，表观遗传学等调控机制也可能在PAH的发生发展中起到重要作用。携带BMPR2突变的部分PAH患者相较未发病的亲属携带者，存在BMPR2启动子区域的高甲基化现象，这可能会引起BMPR2表达下调，导致PAH发病，但具体机制尚未阐明。

Bisserier等2021年7月在Circulation杂志发表的研究成果对以上问题提供了解释。他们发现PAH患者肺组织与动物模型中，出现了SIN3a表达降低，并且与BMPR2表达下调成平行关系。SIN3a表达下降可通过介导BMPR2下调引起肺血管平滑肌细胞增殖，其可能的机制为：SIN3a通过拮抗DNMT1、EZH2等DNA和组蛋白甲基转移酶表达，及促进DNA去甲基化酶TET1表达，降低BMPR2基因启动子区甲基化水平，阻止转录抑制因子CTCF与BMPR2基因启动子区域结合，从而促进BMPR2表达。此外，该研究通过转染含人SIN3a序列的腺相关病毒靶向肺血管平滑肌细胞中的EZH2-H3K27me3-TET1通路，改善了MCT-PAH大鼠及Su-Hx-PAH小鼠的肺血管和右心室重构，为SIN3a基因靶向治疗在PAH治疗的应用提供了新的思路与依据。

在接下来的研究中，我们除关注基因突变本身外，还要关注表观遗传学等基因表达调控机制，后者甚至更为重要。针对表观遗传学机制设计精准治疗药物，可能是PAH治疗领域新热点。

2. 3  单细胞测序技术在PAH领域的应用

近些年来组学的迅猛发展使我们对PAH的了解日渐深入。Hong等2021年4月在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine杂志报道了两种常用PAH大鼠模型的单细胞转录组测序结果。研究者发现在MCT-PAH和Su-Hx-PAH大鼠肺组织的多种细胞中出现了基因与通路表达的显著变化，以NF-κB通路的广泛上调为著。其中，Su-Hx模型中非经典树突细胞和MCT模型中常规树突细胞表现出特别强烈的NF-κB通路激活。该研究同时证实了大鼠PAH模型与人PAH的相关性。此外，该研究还筛选并预测了PAH候选药物。其中预测效果最好的药物为曲前列尼尔。以单细胞转录组测序为代表的高通量研究方法明显提高了我们挖掘PAH分子机制及筛选药物的效率，为进行PAH分子分型和个体化治疗带来了可能。我们期待更多PAH组学研究的发表，为改善PAH的治疗现状奠定基础。

2. 4  人诱导多能干细胞（induced pluripotenti stem cells，iPSC）在PAH新药研究中的应用

iPSC具有分化为多种细胞的潜能。来自患者的iPSC分化的血管内皮细胞或血管平滑肌细胞，是PAH研究的良好对象。Gu等2021年5月在Science Translational Medicine杂志报道了iPSC在PAH新药研究领域的一次成功应用。研究者将来自6例PAH患者的iPSC诱导分化为血管内皮细胞，并暴露在4500余种化合物中进行PAH治疗药物筛选，发现化合物AG1296可能是潜在的PAH药物，并在细胞与动物实验中进一步验证。确认AG1296能够改善血管内皮细胞功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，并对Su-Hx-PAH大鼠模型具有治疗作用。这提示，AG1296可能是一种有效的PAH药物。更重要的是，该研究展示了iPSC在筛选PAH新药上的强大应用潜能。

3  结语与展望

对肺高血压领域而言，2021年是硕果累累的一年。我们见证了诸多令人欣喜的临床研究结果的发布，在阻止肺血管重构、间质性肺病相关肺高血压、重症肺高血压治疗等临床领域都有突破性进展。在基础研究领域，学者们发现了诸多很有价值的分子靶点。基于全球研究在肺高血压领域越来越多的投入，我们对这种疾病的认识不断深入，患者的预后也在不断改善。在此基础上，我们不禁要反思，接下来如何才能在该领域更进一步。得益于技术手段的发展，我们得以通过基因组学、转录组学、单细胞转录组学等高通量手段大规模筛选可能具有诊断和治疗意义的分子靶点。基于此，我们能够对肺高血压患者进行精准治疗，甚至有朝一日实现个体化治疗。我们既要加强在基础医学上的投入，更要加速转化医学研究。把发现的分子机制转化为实实在在的药品，投入临床实践中。很高兴看到过去一年，单细胞测序、iPSC分化的内皮细胞等技术已经应用到肺高血压药物筛选当中。这是技术进步带给我们的新希望。

本文刊于：中国介入心脏病学杂志，2022，30（2）.

魏云鹏  郭帆  黎婧怡   梅可怡  吴小寒  荆志成

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