Lancet Neurol：可溶性TREM2与常染色体显性遗传阿尔茨海默病其他标志物及认知功能的相关性

2022-03-20 xiaozeng MedSci原创

TREM2对阿尔兹海默病患者的aβ沉积、aβ依赖性tau蛋白病理、皮质萎缩和认知能力下降均具有有益作用

TREM2依赖性小胶质细胞功能的治疗性调节可为减缓阿尔茨海默病的进展提供额外的策略。虽然动物模型研究表明，TREM2对阿尔茨海默病具有保护作用，但其对tau病理的影响及其对阿尔茨海默病患者的潜在有益作用仍不清楚。

本研究目的是研究在常染色体显性阿尔茨海默病进展过程中，可溶性TREM2 (作为TREM2信号通路的生物标志物) 的动力学与淀粉样β蛋白 (aβ) 沉积、taue相关病理、神经影像学标志物和认知功能下降之间的相关性。

研究人员对对显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN) 观察性研究的数据进行了纵向分析，参与者是2009年1月1日至2019年7月31日期间招募的年满18岁的有显性遗传阿尔兹海默病家族史的患者，根据PSEN1、PSEN2和APP基因致病性突变情况分为突变携带者（n=155）和非携带者（n=93）。每两年检测一次无症状参与者的脑脊液（CSF）样本中的可溶性TREM2。同时还检测了脑脊液中的Aβ40、Aβ42、总tau（t-tau）和tau第181位苏氨酸的磷酸化（p-tau）。预定义的神经影像检查是匹兹堡化合物 B PET (PiB-PET) 的总皮质摄取、MRI确定的楔前叶皮质厚度和MRI确定的海马体积。此外，还通过DIAN 单词列表测试、逻辑记忆延迟回忆、数字符号编码测试评估参与者的认知。

有无致病变异的患者发病过程中可溶性TREM2水平的变化

在携带致病性变异的患者中，基线淀粉样蛋白负荷较高，是可溶性TREM2随后增加的年增长率的唯一预测因子。在症状前期的致病性突变携带者中，可溶性TREM2的年增长率增加与淀粉样蛋白沉积减少率降低有关。在可溶性TREM2年增长率低于中位数的无症状的致病性突变携带者中，CSF中p-tau的年增长率与PiB-PET信号的年增长率之间存在一定相关性 (r=0.45[0.21]，p=0.035)，但在可溶性TREM2年增长率高于中位数的受试者中，无此相关性。

在致病性变异携带者中，p-tau、t-tau和PiB-PET与可溶性TREM2增长率的相关性

此外，经纵向评估，可溶性TREM2的增长率高于或低于中位数的致病变异携带者的脑脊液Aβ42和PiB-PET摄取之间存在相反的相关性。最后，无症状的致病性变异携带者的可溶性TREM2的年增长率增加与楔前叶皮质收缩减少 (r=0.46 [0.22])，p=0.040) 和认知衰退减少 (r=0.67 [0.22], p=0.0020) 相关。

综上，该研究结果表明，在常染色体显性阿尔茨海默病中，一旦发生Aβ聚集病理改变后，TREM2反应立即出现在淀粉样级联反应中，进一步支持了TREM2在Aβ斑块沉积和压实中的作用。此外，这些发现支持TREM2对aβ沉积、aβ依赖性tau蛋白病理、皮质萎缩和认知能力下降的有益作用。因此，可溶性TREM2或可作为临床试验设计和解释的关键标志物。

原始出处：

Morenas-Rodríguez Estrella,Li Yan,Nuscher Brigitte et al. Soluble TREM2 in CSF and its association with other biomarkers and cognition in autosomal-dominant Alzheimer's disease: a longitudinal observational study.[J] .Lancet Neurol, 2022, 21: 329-341. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00027-8

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