Lancet Haematol：CAR T 细胞治疗后免疫效应细胞相关的血液毒性：从机制到管理

经过基因工程改造的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，针对B细胞抗原（如CD19或BCMA）已经在治疗几种淋巴瘤方面迅速改变了治疗模式。这些治疗方法已经导致美国食品和药物管理局（FDA）批准了六种CAR T细胞产品，用于一系列血液疾病指示，并且还有更多产品正在不断研发中。此外，CAR T细胞平台也积极探索用于治疗多种实体肿瘤和自身免疫性疾病的可能性。CAR T细胞在识别靶抗原后会引发深刻的全身性免疫反应，可能导致独特的毒性反应。尽管细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）作为具有明确管理方案的典型副作用受到了广泛关注，但免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）是临床试验和现实世界中最常见的CAR T细胞相关不良事件。

不论使用的CAR T细胞产品、靶抗原和疾病实体如何，都会观察到血液毒性的发生。虽然很容易将血液毒性归因于CAR T细胞输注前施用的造血抑制淋巴清除化疗（主要是氟达拉滨和环磷酰胺），但细胞减少通常是持续性和迟发性的，出现在CAR T细胞应用后很长一段时间。细胞减少通常以典型的两相时间过程为特征，即间歇性的康复后紧随着绝对中性粒细胞计数（ANC）的第二次下降。在一小部分患者中，还描述了严重骨髓缺血的病例（无造血表型）。此外，还已经描述了持续性细胞减少，持续时间从数月到数年不等。所有这些临床观察强烈表明CAR T细胞引起的骨髓抑制机制，尽管其潜在的病理生理机制尚不完全了解。血液毒性的临床相关性在于出血倾向和感染并发症的增加风险。中性粒细胞减少和淋巴细胞减少都易于细菌、真菌和病毒感染。感染的风险进一步加剧了B细胞减少和低γ球蛋白血症，这是B细胞靶向CAR T细胞治疗的预期靶外毒性。因此，导致生命威胁的感染并发症是跨不同治疗设置的CAR T细胞疗法后的非复发性死亡的驱动因素。此外，输血依赖性大大增加了治疗相关的发病率，延长了住院时间并增加了卫生资源的使用。总的来说，在细胞减少的报告中存在着显著的异质性，并且存在着对标准诊断检查和管理的担忧。因此，欧洲血液学协会（EHA）和欧洲骨髓移植协会（EBMT）在2023年的努力将ICAHT分类为细胞治疗的独特毒性类别，制定了自己的共识分级框架和基于严重程度的治疗建议。

在本综述中，主要介绍了CAR T细胞疗法遇到的血液毒性副作用范围的观点。具体而言，我们概述了早期和晚期ICAHT在一系列淋巴瘤和浆细胞异常中的预期发生率。我们阐明了迄今为止使用的分类系统及其潜在优点和缺陷。接下来，我们描述了已知的临床危险因素和潜在的病理机制，重点放在CAR T细胞输注后不同中性粒细胞恢复模式的机械差异上。最后，我们讨论了治疗选择的证据基础，如颗粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素受体激动剂和造血干细胞（HSC）增强。我们的总体目标是向CAR T细胞从业者介绍ICAHT作为细胞疗法的临床相关副作用，提出未来转化工作的框架，并提出建议，改善血液肿瘤患者细胞减少的管理

参考文献：

Rejeski K, Jain MD, Shah NN, Perales MA, Subklewe M. Immune effector cell-associated haematotoxicity after CAR T-cell therapy: from mechanism to management. Lancet Haematol. 2024 May 8:S2352-3026(24)00077-2. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00077-2. Epub ahead of print. PMID: 38734026.