J Genet Eng Biotechnol：抗癌药与NUDT15变异株在预防白血病患者白细胞减少症的比较评估
2023-10-04 将军的九分裤 MedSci原创 发表于陕西省
在本研究中，研究团队通过实施多种计算方法，批判性地评估了野生的和三个更频繁观察到他们的分析提供了对最适合于NUDT15多态性的硫代嘌呤药物的治疗见解，阐明了避免白血病患者白细胞减少并发症的有效治疗策略
人核苷酸三磷酸二磷酸酶(NUDT15)是参与白血病抗癌药物水解的重要蛋白之一。NUDT15的多态性显著影响水解活性，从而导致包括白细胞减少在内的副作用。与NUDT15蛋白亲和力较好且构象稳定的药物可能对白细胞减少患者有益。国外一研究团队通过实施多种计算方法，批判性地评估了野生的和三个更频繁观察到的多态突变的NUDT15蛋白的结构行为，并通过分子对接和动态模拟评估了巯基嘌呤类药物与NUDT15变体的结合亲和力。
图1 硫唑嘌呤与NUDT15野生型及其变种(Val18Ile、Arg139Cys和Arg139His)的相互作用。A 硫唑嘌呤与野生型的相互作用模式。B 硫唑嘌呤与Val18Ile的结合作用。C 硫唑嘌呤与Arg139Cys的相互作用。D Arg139His与硫唑嘌呤的分子相互作用
研究人员从结构数据库中选择并检索了NUDT15野生基因的三维结构、最常见的变异(Val18Ile、Arg139Cys和Arg139)和抗癌药物(硫唑嘌呤、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)。在分子对接上，抗癌药物对NUDT15结构的结合能在- 5.0 ~ - 5.9 kcal/mol之间。其中，偶氮嘌呤对野生型和变异型结构的亲和力最高(- 7.3 kcal/mol)。此外，分子动力学表明，所有分析的NUDT15与硫唑嘌呤的动力学轨迹是稳定的。
表1 使用巯基嘌呤的野生型及其变种的平均模拟轨迹
表2 硫鸟嘌呤野生型及其变体的平均模拟轨迹(RMSD、RMSF、RG、SASA和HB)
总的来说，东亚和拉丁美洲混合人群是基因多态性(Val-18Ile,Arg139Cys和Arg139His)的高危人群。通过突变分析发现所有的变异都是不稳定的。对接分析显示，与巯基嘌呤和硫鸟嘌呤相比，硫唑嘌呤与NUDT15野生型及其变体具有更高的结合相互作用。这项研究的模拟结果表明，硫唑嘌呤与NUDT15及其变异(Val18Ile和Arg-139Cys)的关系是稳定的，这可能会降低白细胞减少症并发症的风险。他们的研究表明硫唑嘌呤将是一种适合治疗白血病的药物。
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