PET/CT在多发性骨髓瘤中的临床应用价值

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为恶性浆细胞在骨髓中无限增殖，并伴有单克隆免疫球蛋白生成的恶性肿瘤。MM占所有恶性肿瘤的占血液系统恶性肿瘤的10%，是除淋巴瘤外最常见的血液系统恶性肿瘤。欧美国家MM的发病率为4/10万~5/10万，我国MM发病率约1/10万，发病高峰年龄为60~70岁，中位发病年龄为66岁，40岁以下发病者少见。MM的发病率男性高于女性，男女比例约3：2。在我国，随着人均寿命的延长及人口老龄化的到来，MM发病率呈上升趋势。近10年来，因新药物（包括硼替佐米、雷利度胺等）及干细胞移植的广泛应用，MM患者的生存时间延长，初诊MM患者中位生存时间可达44.8个月。笔者就PET/CT在MM中的应用作一综述。

—、MM的临床特点

1.MM诊断标准。根据2003国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的最新定义，诊断MM需满足以下3条标准：（1）骨髓中单克隆浆细胞比例英10%；（2）血清和（或）尿出现单克隆M蛋白，已证实的无分泌型MM除外；（3）存在浆细胞单克隆所致的骨髓相关靶器官损害（至少1项）：高钙血症（血钙这115mg/L），肾功能损害（SCr>0.173mmol/L），贫血（Hb较正常下限低20g/L或<100g/L），骨损害（溶骨性骨质破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折）。

2.MM的临床症状及分型。MM临床症状主要为全身骨痛、贫血、肾功能损害、高黏滞综合征及反复发作的感染。根据细胞形态，MM可分为小浆细胞型、幼浆细胞型、原浆细胞型及网状细胞型。根据有无症状，MM可分为有症状型和无症状型。根据分泌的异常免疫球蛋白特点，MM可分为重链型、轻链型、多克隆型和无分泌型，最常见者为重链型中的IgG型（52%）和IgA型（21%），其次为轻链型（16%），约有1%~3%的患者为无分泌型，多克隆型最少见。

3.MM预后相关临床因素。影响MM预后的不利因素主要包括年龄>60岁，血清β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-M）、乳酸脱氣酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、SCr升髙，血清白蛋白（albumin，ALB）及Hb减低，以及合并细胞遗传学改变（包括13号染色体缺如、复杂染色体异常等）[nl8]。其中最重要的指标为血清β2-M和LDH水平升高。

二、常规影像学检查在MM应用中的优点与局限性

1.MM的X线、CT及MRI表现。多数MM患者初诊时已存在骨损害，骨病变好发于富含红骨髓的部位，其中最常见累及的部位为脊柱、肋骨及颅骨。MM的常见X线、CT表现可分为3种类型：

（1）溶骨型，此型需与转移瘤鉴别，主要表现为多个大小不等的类圆形骨质透亮区，呈“虫蚀状”、穿凿样溶骨性骨质破坏，边界清楚，无硬化边、骨膜反应及骨膜新生骨，其中生长缓慢者可呈膨胀性骨质破坏，部分可见骨皮质中断伴软组织肿块形成，密度常均匀，边界清楚，CT增强多呈较均匀中等强化；

（2）骨质疏松型，此型需与老年性非骨髓源性、长期酗酒及长期激素治疗所致的骨质疏松相鉴别，主要表现为骨质密度普遍减低，骨小梁稀疏，残存的骨小梁不规则增粗，而无明显骨质破坏；

（3）混合型，兼具以上两者改变，骨质破坏呈膨胀性改变者需与甲状旁腺功能亢进症鉴别。均可合并病理性骨折，脊柱出现压缩性骨折压迫邻近组织时在CT上可有相应表现。少数可表现为骨质正常或骨质硬化，可为单纯硬化或骨质破坏与硬化并存。MM的MRI表现可分为正常型、局灶型、弥漫型、弥漫加局灶型、“椒盐”型5种类型。

正常型见于早期MM，因仅有少量浆细胞浸润，各个序列上骨髓信号可无改变。中间3型因骨髓内正常组织广泛为瘤细胞取代和（或）瘤细胞聚积呈瘤结节，骨髓信号可发生改变，主要表现为骨破坏及骨髓浸润区在T1WI上呈边界清楚的低信号，T2WI上呈高信号，短时反转恢复（short time inversion recovery，STIR）序列及脂肪抑制序列病灶高信号更明显。“椒盐”型表现为在T1W1上病灶呈散在点状低信号，分布于高信号的骨髓背景内，形成黑白相间的点状或小颗粒状混杂信号，此型病理骨髓浸润常较轻。全身弥散加权成像（whole-body diffusion weighted imaging，WB-DWI）处理得到的图像可与PET图像相似，因此该方法也被称为MR“类PET”技术。MM在WB-DBI上表现为高信号，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值减低。

2.常规X线检查的应用价值。X线检查的优点在于便宜、易得、辐射小（约3~4mSv），但也有明显的局限性：（1）漏诊率约10%~20%；（2）特异性低，无法区分MM与长期激素治疗、长期酗酒或老年性非骨髓源性骨质疏松；（3）检查时间长，而且要求患者更换多个体位，增加患者的痛苦；（4）无法评价MM治疗效果。

3.CT的应用价值。CT的优点：（1）患者无需更换体位，且检查时间短，同时可进行三维重建；（2）诊断MM的灵敏度、特异性较高，可对MM所致软组织肿块定位及定性诊断；（3）可评估局部骨折的风险以及脊柱的稳定性，合并脊柱压缩性骨折时，CT还可评价局部脊髓及神经根受压情况。局限性：（1）CT检查放射剂量较大；（2）MM患者多伴有肾功能损害，不宜行CT增强扫描检查，可能漏诊或无法确定病变性质；（3）对肿瘤已弥漫浸润骨髓但尚未形成骨质破坏者，CT诊断可为假阴性；（4）椎体成形术金属固定器植入后可产生伪影，此时CT无法准确评估局部情况；（5）无法准确、及时评估MM的治疗效果。

4.MR的应用价值。MR的优点：（1）无辐射，有较高的组织分辨率，且检出MM病变的灵敏度、特异性高，可鉴别良性与恶性病变所致骨质疏松或骨折；（2）可评估骨髓中浆细胞浸润程度；（3）椎体骨折或疑似椎体骨折时，MRI可明确局部脊髓及神经根受压情况；（4）MRI可发现MM的一些并发症，如淀粉样物质或轻链沉积于心脏或其他软组织中。局限性：（1）某些非MM病变，如肿瘤化疗后、生长因子应用后及部分健康年轻人的造血活跃骨髓在MRI上也会表现出类似MM的骨髓信号改变；（2）MR常规序列检查时间长，无法用于全身扫描，可能低估MM分期。WB-DWI可显示患者全身骨髓的情况，但检查时间仍较长（约45min）；（3）虽然MRI可用于评价治疗效果，但在MRI图像上需治疗后9~12个月才能有改变表现[24]。

三、18F-FDG PET/CT在MM中的应用价值

1.MM的l8F-FDGPET/CT表现。早期MM在PET及同机CT上可无明显异常表现。随着疾病的发展，多数病变表现为高代谢，多见于骨质较厚的部位（如髂骨），也可表现为低代谢，以骨质较薄的部位（如颅骨、肋骨及髂前上棘）多见，CT上的典型表现为穿凿样或“虫蚀状”溶骨性骨质破坏。如病变突破骨皮质并形成软组织肿块或出现其他骨髓外浸润，在18F-FDGPET/CT上多表现为明显高代谢。

2.18F-FDG PET/CT在MM的诊断及分期中的应用价值。18F-FDG PET/CT显像诊断MM的灵敏度及特异性较常规X线检查高（头颅病变除外，因脑实质对FDG生理性摄取高，可掩盖部分颅骨病变），分别为85%~97%和85%~92%。Zamagni等的对比研究示，18F-FDG PET/CT显像对46%的MM患者的诊断优于全身X线检查，其中19%的患者X线片表现正常。在脊柱及骨盆病变中，MRI与1SF-FDGPET/CT显像的诊断价值相当，但约35%的患者18F-FDG PET/CT显像可发现以上扫描范围之外的病变，改变部分患者的分期。全身MRI可评估患者的全身情况，Schmidt等的研究表明，其诊断骨转移瘤的灵敏度及准确性明显高于PET/CT，但特异性较低。不过目前尚缺乏两者对MM诊断价值的对比研究。对于骨髓弥漫浸润尚未形成骨质破坏的MM，18F-FDG PET/CT显像的诊断价值不及MRI。另外，1SF-FDGPET/CT显像对骨髓外病变检出率也比常规影像学方法高，其灵敏度可达96%。Bredella等[32]的研究证实，在18F-FDG PET/CT显像基础上所得的MM分期更为准确。

3.18F-FDG PET/CT在MM疗效评价中的应用价值。有效的化疗可诱导病变坏死，在数小时或3~4周内病灶在18F-FDGPET/CT图像上表现为FDG摄取减低，因此18F-FDG PET/CT显像可用于早期评估疗效。Bredella等的研究表明18F-FDGPET/CT显像可区分MM治疗后改变与肿瘤复发或残留。Zamagni等的研究表明，在MM化疗后疗效评估中，18F-FDG PET/CT显像优于MRI，且其疗效评价结果与临床疗效评价结果具有较好的一致性。另外，国际肿瘤PET注册分会（the National O11Cologic PET Registry，NOPR）回顾性分析了22975例恶性肿瘤患者，发现36.5%的患者因18F-FDGPET/CT显像结果而调整了治疗方案，其中包括1300例MM患者。Bartel等的研究也证实18F-FDGPET/CT显像有助于指导制定治疗方案，尤其是在新开发的辅助化疗药物的初步应用阶段；若治疗前后MM病灶的FDG摄取无明显减低，应更改治疗计划。

4.18F-FDGPET/CT在MM预后分析中的应用价值。Bartel等的临床研究表明，FDG活性病灶数量（FDG-avid focal lesions，FLs）与预后相关指标（β2-M、ALB、LDH、CRP、Hb、SCr）具有良好相关性，经30个月的随访发现骨髓外浸润及FLs>3是影响无瘤生存时间和总生存时间的不利因素，SUVmax>3.9也会降低MM患者无瘤生存率，但对总生存率的影响处于临界水平（P=0.052），多因素分析表明FLs>3为影响预后的独立因素。Zamagni等的单因素生存分析也证实以及骨髓外浸润是影响MM生存时间的不利因素，但多因素生存分析表明，仅骨髓外浸润为独立预后因素。Park等的临床研究表明，FLs>3与β2-M、LDH增高、Hb减低相关，而与CRP、SCr升高无相关性，同时他们发现与以上临床指标均无相关性，因此认为FLs>3较SUVmax>4在预测患者预后方面更有价值。另外，治疗前后SUVmax减少比例可较好地预测治疗后组织学反应情况，可用于预测治疗效果。其余可用于评价预后的1sf-fdg显像指标还包括MTV及TLG等，MTV在一定程度上可反映骨髓中浆细胞浸润情况，但目前尚缺乏大样本及对照研究。

5.18F-FDGPET/CT在MM干细胞移植治疗中的应用。18F-FDGPET/CT显像可明确自体或异体干细胞移植术后肿瘤的残留或复发，并定位诊断，也可判断预后情况。Zamagni等的研究表明，自体或异体干细胞移植前18F-FDG摄取未恢复正常为预后的不利因素，在30个月的随访中，干细胞移植前摄取正常的患者有89%未见肿瘤进展或复发，而摄取增高的患者仅有63%未见肿瘤进展或复发。该研究也证实干细胞移植术后3个月仍见18F-FDG摄取增高预示着较短的无瘤生存时间与总生存时间。Durie等的研究示干细胞移植后18F-FDG摄取持续增高为不利的预后因素，即使各项临床实验室检查正常，患者在6个月内复发的可能性也较大。

6.18F-FDGPET/CT在MM应用中的缺陷。（1）诊断中的假阴性和假阳性。假阴性如下：①骨髓瘤只侵及骨髓，而尚未引起骨小梁的改变时，PET/CT表现可能为假阴性；②免疫抑制药物（尤其是类固醇类药物）可抑制肿瘤病变活性，因此在PET/CT检查近期若有此类药物治疗史，可致假阴性；③由于PET的部分容积效应和空间分辨率，直径小于1 cm的病灶在PET上可无阳性发现，PET/CT虽一定程度上弥补了PET的不足，但对于直径小于0.5 cm的病变，检出率依然较低。假阳性有：①非MM病变表现为放射性摄取增高，如骨的退行性变、骨梗死所致炎性病变及创伤后改变；②多数MM患者初诊时已存在贫血，贫血所致骨髓造血活跃可表现为中轴骨及四肢长骨近端骨髓代谢活跃、脾大、脾代谢活跃，难以与弥漫骨髓浸润、脾浸润鉴别。

（2）18F-FDGPET/CT在评价MM疗效中的不足。局部放疗或手术治疗后可出现炎性反应，可表现为18F-FDG高代谢，此时易误诊为肿瘤仍有活性。治疗后骨髓造血功能逐渐恢复，在PET/CT上也可表现为骨髓代谢活跃，易误认为肿瘤浸润骨髓并仍有活性。有学者提出1SF-FDGPET/CT检查应在停止相关治疗2个月以上进行。

四、其他PET显像剂在MM中的应用价值

目前应用于MM的PET显像剂还包括11C-MET、11C-乙酸盐、11C-胆碱、18F-FLT。

1.11C-MET。11C-MET主要反映氨基酸的转运状态。MM病变对11C-MET呈高摄取。Dankerl等的研究发现MM骨髓内、外病变均表现为MET高摄取，并推测MET摄取增高可能提示肿瘤有活性，MET摄取正常、CT表现为溶骨性骨质破坏者可能是尚无法为PET探查的MM病变或者瘢痕组织，而MET呈高摄取、CT上骨质正常者可能为早期肿瘤细胞沉积而尚未形成骨质破坏，但是以上结论缺乏组织学或长时间的随访证实。在此研究中，对照组（甲状旁腺功能亢进症患者）骨髓MET摄取均匀，且低于骨髓瘤病变；在大部分MM患者中，MET在正常骨松质中也可表现为浓聚，研究者认为可能为新发病灶的早期表现，但因随访时间短未得到证实。因此，11C-MET在MM中的应用价值还有待进一步证实。

2.11C-乙酸盐。11C-乙酸盐在体内的代谢主要反映脂类代谢情况。Lee等在对1例肝细胞癌患者进行显像时，意外发现MM呈11C-乙酸盐高摄取。随后，Lin等比较了11C-乙酸盐PET/CT、18F-FDGPET/CT及MRI在MM诊断及疗效评价中的价值。结果表明11C-乙酸盐PET/CT发现MM活性病变的总灵敏度、检测骨髓弥漫浸润型和局灶型病变的灵敏度均高于18F-FDGPET/CT，且活性病灶对乙酸盐摄取也高于18F-FDG摄取，有利于病灶的检出。该研究同时发现MM病变对乙酸盐的摄取水平与骨髓浆细胞浸润比例存在正相关（r=0.63，P=0.01），而且治疗明显有效组乙酸盐摄取较初诊时明显减低（67%），而部分缓解者减低约34%。综上所述，11C-乙酸盐在疗效评价方面也有一定的价值，但目前尚缺乏大样本及长期随访研究。

3.11C-胆碱。11C-胆碱反映细胞磷脂代谢水平。因骨髓瘤细胞快速增殖和细胞膜成分的高代谢，故有胆碱高摄取。Ambrosini等对1例前列腺癌术后患者行11C-胆碱PET/CT显像复查时，意外发现孤立性浆细胞瘤对11C-胆碱呈高摄取。Nanni等对10例MM患者行11C-胆碱与18F-FDGPET/CT检查，结果示11C-胆碱PET/CT可发现更多病变（37比22），因病例数少，两者差异并无统计学意义（P>0.05），但其中2例11C-胆碱PET/CT发现病灶数明显多于18F-FDGPET/CT（8比1和10比2）。另外，MM的11C-胆碱PET/CT平均SUVmax明显高于18F-FDGPET/CT（5.0比3.8），但机制尚不明确。虽然11C-胆碱表现出以上各种优势，但肝脏对11C-胆碱的生理性摄取高，可影响肝内骨髓瘤病灶的检出。另外该研究纳人的MM患者并无弥漫浸润型。

4.18F-FLlV8F-FLT与细胞的DNA合成及增殖有关。Agool等对18例血液系统疾病的患者进行18F-FLT PET/CT显像，认为1SF-FLT PET/CT显像可明确骨髓各组成成分的增殖活动，可帮助鉴别血液系统疾病。该研究中有2例MM患者，MM与骨髓纤维化、再生障碍性贫血一样表现为低摄取，其具体机制目前并不清楚。另外骨髓及肝的生理性摄取在一定程度上限制了18F-FLT在MM中的应用。

五、结论

18F-FDG PET/CT诊断MM病变的灵敏度、特异性较高，较常规影像学检查能更全面评估MM患者全身情况，在MM分期、早期评估疗效及预后分析方面发挥着越来越重要的作用。11C-MET、11C-乙酸盐及11C-胆碱等PET显像剂在MM的诊断、疗效评估中也有一定的意义，尤其是11C-乙酸盐，但受样本量、患者选择标准及随访时间等多种因素的影响，具体临床应用价值尚无定论。