Nature Medicine：黑色素瘤免疫治疗成功的微生物钥匙：肠道微生物组的纵向分析

引言

在当今的肿瘤治疗领域，免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为革命性的进展，特别是在晚期黑色素瘤的治疗中。然而，尽管ICB治疗在一些患者中取得了显著成效，但仍有部分患者对此疗法不敏感或出现免疫相关不良事件（irAEs），这提示我们需要更深入地理解影响ICB疗效的因素。

近年来，越来越多的研究集中于肠道微生物组对ICB疗效的影响。肠道微生物与宿主的免疫系统紧密相连，能够影响ICB疗法的疗效及其副作用。2月16日发表在Nature Medicine杂志上的一项研究“Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma”——针对175名接受ICB治疗的晚期黑色素瘤患者的肠道微生物组纵向分析，深入探讨了肠道菌群在ICB治疗中的作用及其变化模式。

肠道微生物组变化对癌症治疗的影响

肠道微生物组是人体内数十万亿微生物的集合，包括细菌、病毒、真菌和原生生物等。这些微生物不仅参与消化、营养吸收和代谢过程，还与人体的免疫系统紧密相连。近年来的研究显示，肠道微生物组的组成和功能变化与多种疾病的发生发展密切相关，包括肥胖症、糖尿病、心血管疾病和多种类型的癌症。

在癌症治疗方面，肠道微生物组通过多种机制影响治疗效果。一方面，某些肠道菌群可以影响药物的代谢，进而影响药物的活性和毒性；另一方面，肠道微生物还可以直接或间接调节宿主的免疫反应，影响免疫治疗的效果。

免疫检查点阻断治疗在黑色素瘤中的应用

免疫检查点阻断（ICB）治疗是一种革命性的癌症治疗方法，通过解除免疫系统的制约，激活T细胞对肿瘤细胞的攻击。在黑色素瘤等多种癌症治疗中，ICB治疗已显示出显著的疗效。然而，治疗效果存在个体差异，部分患者对治疗无反应或发生严重不良反应。

越来越多的证据表明，肠道微生物组的组成可能是影响ICB治疗效果的关键因素之一。特定的肠道菌群组成与治疗效果良好密切相关，而某些菌群的缺失或过度增生可能与治疗失败相关。

该研究旨在深入探索肠道微生物组在ICB治疗黑色素瘤中的作用机制及其变化规律，以期为提高治疗效果和减少不良反应提供新的策略。通过对黑色素瘤患者在ICB治疗前后的肠道微生物组进行纵向分析，该研究试图揭示肠道微生物组变化与治疗效果之间的关联，为个体化医疗和精准治疗提供科学依据。

各组样本情况（Credit: Nature Medicine）

免疫检查点阻断治疗前后的肠道微生物组分析方法

肠道微生物组的分析通常采用高通量测序技术，如16S rRNA基因测序和宏基因组测序。这些技术能够提供关于微生物群落结构和功能的丰富信息。在ICB治疗前后，通过对患者肠道微生物组的采样与分析，研究人员能够追踪微生物组成的变化，并探索这些变化如何影响患者对治疗的响应。

进展自由生存（PFS）≥12个月与＜12个月患者的肠道微生物组差异

进一步的分析显示，具有较长进展自由生存期（PFS≥12个月）的患者肠道微生物组与那些较短PFS（＜12个月）的患者之间，也存在着显著的差异。这些差异可能反映了肠道微生物组在调节患者对ICB治疗的长期反应中的作用。通过深入研究这些差异，科研人员希望能够发现能够预测治疗效果的微生物标志物，从而为临床提供指导，优化治疗方案。

≥12个月和<12个月PFS的患者中肠道微生物组成（Credit: Nature Medicine）

在PFS≥12个月患者中发现的关键微生物种类

研究表明，一些特定的肠道微生物种类在ICB治疗反应良好的患者中具有较高的丰度。例如，属于拟杆菌属（Bacteroides）的某些种类，以及属于乳杆菌属（Lactobacillus）的微生物，在PFS≥12个月的患者肠道中发现丰度较高。这些微生物通过促进肠道黏膜的完整性，以及激活特定的免疫途径，可能增强了宿主对ICB治疗的响应。

拟杆菌属（Bacteroides）：被认为是通过影响肠道黏膜下的T细胞活性，从而提高免疫检查点阻断治疗的效果。

乳杆菌属（Lactobacillus）：可能通过产生短链脂肪酸，改善肠道环境，从而增强免疫应答。

在PFS＜12个月患者中发现的关键微生物种类

相比之下，PFS＜12个月的患者肠道微生物组成呈现出不同的特点。研究发现，这些患者的肠道中某些促炎微生物种类的丰度较高，如某些属于厚壁菌门（Firmicutes）的成员。这些微生物可能通过促进炎症反应，抑制宿主免疫系统的有效反应，从而降低了对ICB治疗的敏感性。

微生物种类与总生存期（OS）的相关性

进一步的研究揭示了肠道微生物种类与患者总生存期（OS）之间的相关性。特定的肠道微生物种类不仅可以作为ICB治疗反应的生物标志物，还可能直接影响患者的生存期。例如，具有高丰度的益生菌类微生物与较长的生存期相关，而高丰度的促炎微生物与较短的生存期相关。

不同ICB治疗方案下的微生物组变化

ICB治疗方案的选择对肠道微生物组的组成产生了显著影响。研究显示，与单一药物治疗相比，联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂的疗法更可能引起肠道微生物组成的显著变化。这种变化可能与治疗效果的差异有关，提示微生物组分析可能成为个体化治疗方案选择的有力工具。

PD-1抑制剂治疗：倾向于增加某些益生菌的丰度，如乳杆菌属和双歧杆菌属，这可能有助于提高治疗反应率。

CTLA-4抑制剂治疗：可能导致更多促炎菌群的增加，如厚壁菌门下的某些种类，这与治疗相关的肠炎风险增加有关。

免疫相关不良事件发生与肠道微生物组的关系

免疫相关不良事件（irAEs）的发生与肠道微生物组的组成密切相关。特别是，ICB治疗引发的肠炎与肠道特定微生物种类的变化有关，如厚壁菌门和拟杆菌门的某些成员的比例增加。这一发现为预测和管理irAEs提供了新的策略，强调了在治疗前后监测患者肠道微生物组的重要性。

合并用药（如质子泵抑制剂）对肠道微生物组的影响

在癌症治疗过程中，合并用药是常见的实践，其中质子泵抑制剂（PPIs）是用于管理化疗相关胃肠道副作用的常用药物。然而，PPIs等合并用药可能对患者的肠道微生物组产生显著影响，从而间接影响癌症治疗的效果，尤其是在免疫检查点阻断（ICB）治疗中。

PPIs对肠道微生物组的影响

质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌，减少胃肠道不适，但同时也改变了肠道环境，这可能影响到肠道微生物的组成和多样性。研究指出，PPIs的使用与肠道微生物多样性的减少有关，尤其是有益菌如乳杆菌和双歧杆菌的减少，以及潜在有害微生物的增加。

合并用药对ICB治疗效果的潜在影响

ICB治疗依赖于患者免疫系统的有效激活来识别和攻击癌细胞。肠道微生物组的变化，尤其是有益菌群的减少和有害菌群的增加，可能影响免疫系统的激活和功能，从而影响ICB治疗的效果。例如，某些有益菌种可能通过促进T细胞的激活和增殖来增强ICB治疗的效果，而这些菌种的减少可能会减弱治疗响应。

临床实践中的考量

在临床实践中，了解合并用药对肠道微生物组的影响及其可能对癌症治疗效果的影响至关重要。这要求医生在开具PPIs等药物时，考虑到其可能的长期影响，并在必要时寻找替代方案。同时，对于接受ICB治疗的患者，监测肠道微生物组的变化，评估是否需要通过益生菌补充或其他干预措施来调整微生物组成，可能成为提高治疗效果的一种策略。

基于肠道微生物组的治疗干预

基于肠道微生物组的治疗干预策略，旨在通过调整和优化患者的肠道微生物组成，来增强ICB治疗的效果。这些干预措施包括：

益生菌和益生元的补充：通过补充有益菌种和促进其生长的非消化性食物纤维，来增强免疫系统的反应能力。

粪便微生物移植（FMT）：将具有健康微生物组的粪便样本转移到患者体内，旨在重建肠道微生物平衡，已在临床试验中显示出提高ICB治疗效果的潜力。

定制化微生物组治疗：根据患者个体的微生物组特征，定制化开发治疗方案，以最大化治疗效果。

微生物组调节策略与ICB治疗效果的潜在关系

微生物组的调节策略与ICB治疗效果之间的关系日益受到重视。研究表明，特定的肠道微生物种类能够增强ICB治疗的反应，通过以下机制发挥作用：

增强免疫系统的激活：某些微生物能够促进免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击。

调节免疫检查点分子的表达：通过影响免疫检查点分子（如PD-1和CTLA-4）的表达，间接影响ICB治疗的效果。

改善肠道屏障功能：健康的肠道微生物组有助于维持肠道屏障的完整性，减少系统性炎症，从而为免疫系统提供更有利的环境。

未来研究方向与挑战

个体差异的考量：患者的肠道微生物组受到遗传、饮食、生活方式等多种因素的影响，如何根据个体差异设计治疗方案是一大挑战。

长期效果与安全性的评估：需要更多的临床试验来评估微生物组干预措施的长期效果和安全性。

机制的深入理解：深入研究微生物组如何影响免疫系统和ICB治疗效果的具体机制，将为开发新的治疗策略提供科学依据。

该研究深入探讨了肠道微生物组在免疫检查点阻断（ICB）治疗中的作用，特别是对黑色素瘤患者治疗效果的影响。通过综合分析发现肠道微生物组的组成和多样性对ICB治疗的反应具有显著影响。特定的微生物种类，如某些有益菌，能够增强免疫系统的反应，提高治疗效果，而某些有害菌则可能抑制治疗反应。此外，合并用药，如质子泵抑制剂的使用，也被证实对肠道微生物组有显著影响，进而可能影响治疗成效。

Q&A

PFS≥12个月与＜12个月患者肠道微生物组有何不同？

研究表明，PFS（无病生存期）≥12个月的患者与PFS＜12个月的患者在肠道微生物组的组成和多样性方面存在显著差异。具体而言，PFS≥12个月的患者肠道中更倾向于存在某些有益菌种，如拟杆菌属（Bifidobacterium）和乳杆菌属（Lactobacillus），这些菌种被认为能够增强免疫系统的反应，从而可能提高免疫检查点阻断（ICB）治疗的效果。

如何通过调整肠道微生物组来提高ICB治疗效果？

调整肠道微生物组以提高ICB治疗效果的方法包括使用益生菌补充剂、进行粪便微生物移植（FMT）、以及采用特定的饮食策略。益生菌补充剂可以直接增加有益菌的数量，粪便微生物移植则是将健康捐赠者的肠道微生物引入患者体内，以改变患者的肠道微生物组。此外，高纤维饮食也被认为有助于促进有益菌的增长，进而可能增强ICB治疗的效果。

目前存在哪些微生物组靶向治疗策略？

当前的微生物组靶向治疗策略主要包括三个方向：一是通过益生菌和益生元的应用直接改善肠道微生物组的健康状况；二是采用粪便微生物移植（FMT）技术，将健康人的肠道微生物转移到患者体内，以重塑肠道微生物环境；三是开发特定的抗生素或小分子药物，针对性地调节肠道微生物组成，抑制有害菌种，促进有益菌种的增长。此外，个性化营养干预，基于个体的微生物组特征制定饮食计划，也是一种重要的治疗策略。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02803-3

Björk JR, Bolte LA, Maltez Thomas A, et al. Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma. Nat Med. Published online February 16, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02803-3