PET-CT适应疗法治疗低风险弥漫性大B细胞淋巴瘤：一项随机、III期、非劣效性试验的结果

研究背景

国际预后指数(IPI)为0的非巨块型弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的现行治疗标准是利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)的四个周期，但对于 IPI 为1的非巨块型DLBCL 患者，四个周期的化疗方案是否可以达到相同的疗效尚不清楚。

本研究比较了在不考虑年龄和其他IPI风险因素（IPI 0-1）的情况下，在本研究中，我们进行了一项开放标签、随机、III期、非劣效性试验，以比较R-CHOP四个周期加四个周期的利妥昔单抗与R-CHOP六个周期加两个周期的利妥昔单抗在低风险DLBCL患者中的疗效和安全性，这些患者在四个周期R-CHOP后获得PET-CT证实的完全缓解（CR）。

我们的目标是将所有低风险患者的化疗减少到四个周期，包括那些有一个IPI风险因素（IPI=1）的患者，并通过中期PET评估确定具有潜在高风险特征的患者。

研究方法

纳入标准：

1.符合条件的患者年龄为14-75岁；

2.根据2008年世界卫生组织分类，先前未经治疗的病理活检证实的DLBCL；

3.根据IPI评分，没有超过一个危险因素，

4.ECOG性能状态为0或1，

5.没有巨块型病灶，定义为直径<7.5cm的肿瘤；

6.在标准R-CHOP方案的四个周期后实现CR（通过PET-CT评估）。

符合条件的患者在四个R-CHOP周期获得CR后，被随机1：1分配接受四个周期的利妥昔单抗（4R-CHOP+4R组）或两个周期的R-CHOP加两个周期（6R-CHOP+2R组）。

两年的PFS是主要终点，其中PFS被定义为从随机化到疾病进展、复发或因任何原因死亡的时间。关键的次要终点是两年的OS，其中OS被定义为从随机化到任何原因死亡的时间。其他次要终点是CR率和安全性。

研究结果

从2016年6月14日到2020年10月30日，对311名接受四个周期R-CHOP和中期PET的患者进行了筛查，其中21名患者因中期PET阳性而未能达到纳入标准。290名患者被纳入并随机分配到另外四个周期的利妥昔单抗（4R-CHOP+4R组，n=145）或两个周期的R-CHOP加两个周期利妥昔mab（6R-CHOP+2R组，n=145）。

4R-CHOP+4R组的一名患者和6R-CHOP+2R组的两名患者撤回知情同意书，287名患者被纳入意向治疗分析（图1）。两个治疗组的基线特征平衡良好。基线时的中位年龄为整个队列的55岁（范围为18-75岁）。在所有287名患者中，根据IPI评分，50.9%的患者有一个危险因素，30.3%的患者年龄超过60岁，47.4%的患者有结外受累。

图1. 研究的CONSORT图

本次分析的数据截止日期为2022年10月30日。PFS的中位随访时间为47.3个月（四分位间距[IQR]36.5-62.2个月），在此期间，19名（6.6%）患者出现疾病进展，7名（2.4%）患者死亡。4R-CHOP+4R组的141患者和6R-CHOP+2R组的141名患者完成了治疗。

在意向治疗分析中，4R-CHOP+4R组的2年PFS发生率为95%（95%CI，92%至99%），而6R-CHOP+2R组为94%（95%CI，91%至98%）（图2A）。两组之间2年PFS发生率的绝对差异为1%（95%CI，-5%-7%），因此符合非劣效性标准（预先指定的非劣效边际为-8%，P<0.001），表明四个周期的R-CHOP加四个周期利妥昔单抗与六个周期的R-CHOP加两个周期的利妥昔单抗相比，疗效是非劣效的。两组的2年OS发生率分别为99%和94%（2年OS发病率：95%CI，98%至100%[4R-CHOP+4R组]与95%CI，97%至100%[6R-CHOP+2R组]，图2B；2年EFS发病率：95%CI，[90%至98%]）。在治疗结束时，4R-CHOP+4R组144名患者中有140名（97.2%）完全缓解，而6R-CHOP+2R组143名患者中则有138名（96.5%）完全缓解。整个组从入组到复发的中位时间为23.8个月（范围为10.0-63.8个月），两个治疗组之间没有差异。

治疗过程中，出现死亡7例，4R-CHOP+4R组3例，6R-CHOP+2R组4例。5名患者死于进行性疾病（2名患者在入组后12个月内死亡[每组1名患者]，3名患者[4R-CHOP+4R组2名患者和6R-CHOP+2R组1名患者]在入组24个月以上复发性疾病后死亡），1名患者在治疗期间死于感染，1名在治疗4年后死于慢性阻塞性肺病。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少。在4R-CHOP + 4R组(24例[16.7% ] ，包括3级23例[16.0% ]和4级1例[0.7% ])中，利妥昔单抗单独使用的最后四个周期中，3-4级中性粒细胞减少发生率低于最后四个周期(R-CHOP 的两个周期加利妥昔单抗的两个周期)在6R-CHOP + 2 R 组中(110[76.9% ] ，包括3级45例[31.5% ]和4级65例[45.5% ])(P < 0.001) ，以及发热性中性粒细胞减少症(0[0% ]比12[8.4% ] ，P < 0.001)和感染(3[2.1% ]比20[14.0% ] ，后者包括3级19[13.3% ]和4级1[0.7% ] ，P < 0.001)。6R-CHOP + 2 R 组中有一名患者在治疗5个周期后因肺部感染而死亡。

研究结论

对于新诊断的低风险DLBCL患者，将标准的六个周期的化疗减少到四个周期，在具有中期PET-CT证实的CR的低风险、非体积DLBCL中具有相当的临床疗效和较少的不良事件。

参考文献

[1] Shi Q, He Y, Yi HM, Mu RJ, Jiang XF, Fu D, Dong L, Qin W, Xu PP, Cheng S, Song Q, Chen SJ, Wang L, Zhao WL. Positron emission tomography-adapted therapy in low-risk diffuse large B-cell lymphoma: results of a randomized, phase III, non-inferiority trial. Cancer Commun (Lond). 2023 Aug;43(8):896-908. doi: 10.1002/cac2.12462. Epub 2023 Jul 4. PMID: 37403255; PMCID: PMC10397561.