PNAS:利用超声波对癌细胞打孔,有望用于肿瘤的治疗

2020-10-19 CCTMIS国际转化医学平台 CCTMIS国际转化医学平台

在实体瘤中,难以实现强大的细胞毒性T细胞浸润。

在实体瘤中,难以实现强大的细胞毒性T细胞浸润。

近日,发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一项研究中,以色列特拉维夫大学生物医学工程系的TaliIlovitsh博士领导的一个国际研究团队,经过了两年多的研究,开发出一种将基因导入乳腺癌细胞的无创技术平台。该技术将超声与靶向肿瘤的微泡结合在一起。一旦超声波被激活,微泡就会像智能的目标弹头一样爆炸,在癌细胞的细胞膜上形成小孔,从而使基因传递成为可能。

我们着手开发一种灵活的方案,以有效地转染肿瘤和基质细胞以产生免疫激活细胞因子,从而在减轻肿瘤质量的同时增强T细胞的浸润。通过将超声与靶向肿瘤的微泡相结合,可形成膜孔并促进可控的局部转染。

Ilovitsh在斯坦福大学Katherine Ferrara教授的实验室从事博士后研究时开发了这项突破性技术。该技术利用低频超声(250 kHz)引爆微观的肿瘤靶向气泡。所产生的微气泡振荡显着增强,体外最大负压为500 kPa时,有效膨胀比达到35。将低频超声与靶向肿瘤的微泡和DNA质粒构建体相结合,可在体外和体内将20%的肿瘤细胞保持活力,并在约20%的剩余细胞中用报告基因转染。在体内,细胞破坏达到肿瘤细胞的80%。

微气泡是充满气体的微小气泡,直径只有血管的十分之一。在特定的频率和压力下,声波使微气泡像气球一样发挥作用:它们会周期性地膨胀和收缩。这一过程会增加物质从血管到周围组织的转移。我们发现,使用比以前更低的频率,微气泡可以显著扩展,直到猛烈爆炸。我们意识到,这一发现可以用作癌症治疗的平台,并开始将微气泡直接注入肿瘤。在爆炸发生时附着在肿瘤细胞膜上靶向肿瘤的微泡,并将其直接注射到小鼠模型的肿瘤中。 

体内转染的大多数细胞是粘蛋白1 + / CD45-肿瘤细胞。然后用编码IFN-β的质粒DNA转染肿瘤和基质细胞,在体外产生150 pg / 106细胞,与无超声或无质粒对照相比增加150倍,与经靶向治疗相比增加50倍微泡和超声检查(无IFN-β)。与其他体外治疗相比,这种分泌的增加超过了先前报道的四倍至五倍的增加。结合腹膜内给予检查点抑制,一次应用IFN-β质粒转染可降低体内肿瘤的生长,并在局部和远处肿瘤部位募集有效的免疫细胞。

大约80%的肿瘤细胞在爆炸中被摧毁,爆炸本身就是阳性的。这种靶向治疗既安全又经济,能够摧毁大部分肿瘤。然而,这还不够。为了防止剩余的癌细胞扩散,我们需要摧毁所有的肿瘤细胞。这就是为什么我们在微泡旁边注射了免疫治疗基因,它就像特洛伊木马一样,向免疫系统发出信号来攻击癌细胞。

基因本身不能进入癌细胞。然而,这一旨在增强免疫系统的基因是与微泡共同注射的。在最初的爆炸中幸存下来20%的癌细胞中形成了膜孔,从而基因可以进入细胞。这触发了免疫反应,摧毁了癌细胞。

大多数癌细胞都被爆炸摧毁了,剩下的细胞通过细胞膜上形成的小孔消耗了免疫治疗基因。这种基因使细胞产生一种物质,以触发免疫系统攻击癌细胞。事实上,我们的小鼠身体两侧都有肿瘤。尽管我们只在一侧进行了治疗,但免疫系统也攻击了另一侧。

在未来,这项技术作为一种无创治疗方法,用于治疗与大脑有关的疾病,如脑瘤和其他如阿尔兹海默症等神经退行性疾病。血脑屏障不允许药物穿透,但微气泡可以暂时打开屏障,从而无需侵入性外科手术即可使治疗到达目标区域。

原始出处:

Ilovitsh T, Feng Y, Foiret J, Kheirolomoom A, Zhang H, Ingham ES, Ilovitsh A, Tumbale SK, Fite BZ, Wu B, Raie MN, Zhang N, Kare AJ, Chavez M, Qi LS, Pelled G, Gazit D, Vermesh O, Steinberg I, Gambhir SS, Ferrara KW.Low-frequency ultrasound-mediated cytokine transfection enhances T cell recruitment at local and distant tumor sites.Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 9;117(23):12674-12685



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  1. 2020-10-21 ms3000002077686663

    将来的方向

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  2. 2020-10-19 1244c0ebm28暂无昵称

    学习学习

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  3. 2020-10-19 148a3cb9m62(暂无昵称)

    有用

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