Cell Research第三次聚焦m6A修饰与成体造血干细胞调控
2018-08-30 BioArt BioArt
造血干细胞（HSCs）具有独特的自我更新能力，可以补充整个血液系统，其应对各种压力条件的能力至关重要，如连续移植、电离辐射、抗癌药物、出血或感染。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物细胞中mRNA最普遍的可逆核苷酸修饰，与蛋白质编码转录物的成熟，翻译和最终衰变有关。 m6A修饰的“Reader”蛋白通过与甲基特异性RNA结合介导m6A-甲基化的转录。虽然最近已报道了m6A修饰在胚胎干细胞和造血干细
造血干细胞（HSCs）具有独特的自我更新能力，可以补充整个血液系统，其应对各种压力条件的能力至关重要，如连续移植、电离辐射、抗癌药物、出血或感染。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物细胞中mRNA最普遍的可逆核苷酸修饰，与蛋白质编码转录物的成熟，翻译和最终衰变有关。 m6A修饰的“Reader”蛋白通过与甲基特异性RNA结合介导m6A-甲基化的转录。虽然最近已报道了m6A修饰在胚胎干细胞和造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的细胞命运决定中的功能，但尚未报道“Reader”蛋白在HSC功能中的作用，特别是在造血应激下。
Cell Research在线发表了暨南大学/杭州师范大学鞠振宇、汪虎团队与南京医科大学沈彬研究组合作的题为Loss of YTHDF2-mediated m6A-dependent mRNA clearance facilitates hematopoietic stem cell regeneration的最新研究成果。该工作阐明了m6A修饰的“Reader”YTHDF2蛋白在HSC稳态和各种应激下的再生机制及关键作用。
研究利用Mx1-Cre， Ert-Cre and Vav-Cre 的YTHDF2的特异性敲除小鼠，鉴定了YTHDF2介导的m6A识别在小鼠成体HSC中的独特功能。从机理上讲，YTHDF2在HSC中的表达促进了Wnt靶基因的m6A修饰的mRNA的衰变，有助于在稳态下抑制Wnt信号传导。但在敲除YTHDF2后，不仅扩增了HSC的数量，而且在应激条件下HSC的再生能力也增加了。通过研究数据表明，YTHDF2缺失同时阻止了造血应激下Wnt靶基因和抗凋亡相关基因的mRNA的降解，并且这种组合效应协同增强了HSC的再生能力。而前不久，李凌衡研究组的工作表明，Ythdf2能够特异性识别参与HSC自我更新功能的数十个关键转录因子mRNA（如Tal1，Gata2等）上的m6A位点，并导致这些mRNA的降解。如果在小鼠HSC中特异性敲除Ythdf2，使得这些重要的转录因子的mRNA稳定性增加，进而上调了HSC的自我更新能力。两个工作在结论上大同小异，互相印证，但是内容上的丰富程度有一定的差异。
造血再生的治疗是刺激干细胞增殖以立即进行组织修复，同时避免在应激下干细胞耗竭。此研究的结果揭示了YTHDF2介导的RNA m6A修饰的功能的重要性。 YTHDF2缺失促进了HSC扩增而不会在压力条件下丧失其生存能力。这些发现确定了YTHDF2在调节HSC的自我更新和再生中的关键作用，从这些结果中，也为其有效的转为临床应用提供了可能性。
值得一提的是，该文章是继今年7月15日周波研究组报道m6A甲基转移酶Mettl3–Mettl14 对成体造血干细胞的调控作用（Cell Res丨周波/龚玉萍合作组首次揭示m6A修饰对成体造血干细胞的调控作用）以及本月初李凌衡研究组报道m6A阅读器蛋白YTHDF2对成体造血干细胞的扩增作用以来Cell Research发表的第三篇m6A修饰与成体造血干细胞调控相关的文章，而且李凌衡组与鞠振宇组的共同聚焦到m6A阅读器蛋白YTHDF2。另外，7月25日，Cell Research还报道了中山大学崔隽组关于m6A调控自噬工作。
谈一点不算题外的题外话。m6A修饰领域近期可能还会热门一段时间，但是从发文章的角度来讲日后发表到CNS正刊上相对较难了。一个有趣的现象是，从最近刚刚公布了国家自然科学基金项目的数据来看，申请书的标题中包含m6A的项目超过了60项，其中绝大部分都是研究m6A与各类肿瘤的发生发展关系（BioArt近期将会陆续推出相关国自然项目的解读，尽请关注）。
据悉，鞠振宇教授、汪虎副教授、沈彬教授为本文的共同通讯作者，汪虎、左洪娜为论文的共同第一作者。
原始出处：
Wang H, Zuo H, Liu J, et al.Loss of YTHDF2-mediated m6A-dependent mRNA clearance facilitates hematopoietic stem cell regeneration.Cell Res. 2018 Aug 27. doi: 10.1038/s41422-018-0082-y. [Epub ahead of print]
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