Mol Psychiatry：抗精神病药物血清素 5-HT2A 受体的药理学指纹

精神分裂症是一类严重的精神疾病，但其发病机制尚不明确。目前，抗精神病药物仍是治疗的主要手段。抗精神病药通常被分为典型药(如氟哌啶醇)、非典型药(如氯氮平、奥氮平和利培酮)以及第三代药(如阿立哌唑和卡利拉嗪)，根据其广泛的作用机制和不良反应特征进行分类。非典型药比典型药更倾向结合 5-羟色胺2A受体(5-HT2A)，这通常被视为其不易引起额外锥体症状的原因。近年来的研究显示，5-HT2A受体不仅参与抗精神病药的作用机制，也参与精神分裂症的病理机制。

本研究采用荧光能量转移技术，研究6种临床常用的抗精神病药在5-HT2A受体不同下游信号通路(Gαq、Gαi/o)上的选择性，旨在揭示其作用机理差异。

细胞实验在HEK293细胞表达5-HT2A受体后，转染相关蛋白质。采用双光子共振能量转移技术检测受体与G蛋白或β arrests的相互作用，观察各药物的激动剂或拮抗作用，获取效价曲线和相关参数。

小鼠实验采用C57BL/6野生型小鼠，给予药物后一小时就牺牲动物，取前额皮层组织通过IP1试剂盒检测IP1水平变化。

对付药物进行结构对接，利用软件对受体结构上进行模拟叠合，优化结合位点。统计软件对实验数据进行曲线拟合、多组比较等分析。细胞实验重复3次以上，小鼠重复5次获取平均值。

图1:5-羟色胺在HEK293细胞5-HT2A受体上的完整信号转导谱

作者通过BRET技术研究5-HT在5-HT2A受体激活后完整的G蛋白信号转导文件，发现5-HT主要激活Gαq家族和Gαz，并未直接激活Gα12/13或Gαs。

图2:抗精神病药在G蛋白通路和β arrestin招募上的agonist和inverse agonist活性差异

进一步研究显示，5-HT直接激活Gαi/o家族成员。此外，参与研究的不同HEK293细胞克隆体中Gαi/o家族成员的表达水平不同，因而对Gαz的耦合程度也不同。

图3:阿立哌唑和卡立平与5-HT在agonist模式下的活性比对

测试了6种常用抗精神病药物在5-HT2A受体上作用状况。结果显示:利培酮、氯氮平、奥氮平和奋乃静有反激动剂活性，主要抑制Gαq、Gα11、Gα14和Gαz;阿立哌唑和卡利拉嗪表现出对Gαq家族的部分激动剂活性，对其他路径的活性较弱。

图4:六种抗精神病药在不同通路上的专一性拮抗活性

不同药物在不同路径上的亲和力和功效不同，显示出明显的路径选择性。功能检测结果与立体结构模拟一致，可将药物分类为三类。

图5:六种抗精神病药的药理学和结合特性

功能检测结果与不同药物在临床上的分类一致，初步阐明了药物结构-结合位点-信号选择-功效关系。

整体来说，该研究采用功能检测技术系统评价了5-HT2A受体激动后不同信号通路，并比较了多种抗精神病药物在不同路径上的活性，阐明了药物之间在结合位点和功效选择上的区别，为理解不同药物作用机制提供了有用信息。

原始出处：

Gaitonde， S.A.， Avet， C.， de la Fuente Revenga， M. et al. Pharmacological fingerprint of antipsychotic drugs at the serotonin 5-HT_2A receptor. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02531-7